Изучение состава и некоторых физико-химических характеристик комплекса арбидола с Mn2+

R=NC6H12 – 5-трет-бутил-3-(азенон-1-илметил)-1,2-дигидроксибензол (III)

R=NC4H8О - 5-трет-бутил-3-(морфолин – 1-илметил)-1,2-дигидроксибензол (IV)

R=NC4H8NCH3 - 5-трет-бутил-3-(4-метилпиперазин-1-илметил)-1,2-дигидроксибензол (V)

В ходе исследования выяснилось, что комплекс Mn(II) с основанием Манниха – неэлектролит.

 

1.3  Биологическая активность комплекса

Изучение комплексообразования в водно-этанольном растворе ионов Mn(II) с основанием Манниха показало, что в условия эксперемента обазуются комплексы состава Mn(II) : лиганд = 1:2, а их константы устойчивости изменятся в интервале 1,26*105  ÷  8,71* 105.  Выделенные комплексы не растворимы в воде, диэтиловом эфире, нитрометане и хлороформе, однако хорошо растворимы в ацетонитриле и диметилсульфоксиде. Согласно данным рентгенофазового анализа, продукты синтеза характеризуются воспроизводимыми наборами межплоскостных расстояний, что позволяет считать  их новыми индивидуальными химическими соединениями.

Величины молярной электропроводности (ᴧмол = 4,2 ÷ 8,8 Ω-1*см2*моль-1),измеренной в ацетонитриле для всех синтезированных комплексов, позволяют рассматривать их как нейтральные соединения и неэлектролиты.

Результаты элементного анализа (табл.2.1) свидетельствует об образовании комплексов, состав которых соответствует общей формуле Mn(L)2(H2O)2 (где L = лиганды  I – V).

На кривых ДТА комплексов с ионами Mn(II) в области температур 60 - 150○ С присутствуют эндотермические пики, что свидетельствуют о координационном связывании молекул воды с ионами металла и подтверждает результаты элементного анализа (табл.2.1).

Таблица 1

Результаты химического элементного анализа металлокомплексов Mn(II) с лигандами I – V

Комплекс	Брутто-формула	Содержание элементов (вычислено/найдено, %)
		С	Н	N	Mn
Mn(LI)2(H2O)2	C30H48N2O6Mn	61,17/61,26	8,09/8,17	4,70/4,76	8,71/8,80
Mn(LII)2(H2O)2	C32H54N2O6Mn	62,34/62,36	7,68/8,77	4,46/4,55	8,84/8,93
Mn(LIII)2(H2O)2	C34H58N2O8Mn	63,29/63,37	8,91/9,00	4,23/4,35	8,42/8,54
Mn(LIV)2(H2O)2	C32H56N2O8Mn	58,00/58,09	7,96/8,07	5,24/4,52	8,79/8,88
Mn(LV)2(H2O)2	C32H56N2O6Mn	59,39/59,46	8,59/8,67	4,23/4,34	8,47/8,52

 

Активность комплексов Mn(II) в отношении  Mucobacteriaum smegmatis значительно превышают активность тетрациклина и сопоставима с активностью стрептоцимина.( Т.В.Ковальчук, А.Т.Гресь, Н. В. Логинова, Г.И. Полозов, Н.П. Осипович, А.А Чернявская, И.И. Азарко, Р.А. Желдакова « Синтез и свойства комплексов Mn(II) с основаниями Манниха)

 

2 Изучение состава комплекса Mn(II) с арбидолом

2.1  Приборы ,оборудование:

Для исследования комплексообразования использовали химические стаканы, мерные колбы объемом 25 и 50 см3, пипетки ( 2 кл ) на 5, 2, 1 см3, дозаторы , (1-10 мкл; 100-1000 мкл)обирки для полумикроанализа, взвешивание проводили на лабораторных весах равноплечих ВЛР – 200 g – М 2 класс ГОСТ 19491 – 74 с погрешностью взвешивания ± 0,15 мг. Оптические спектры поглощения растворов металлокомплексов в этиловом спирте записывали на спектрофотометре UV – 1800 SHIMAPZU. в диапазоне длин волн 410 – 420 нм с точностью ± 2нм с использованием стандартной (1см) кюветы.

Раствор Mn2+ с содержанием 1*10-2 моль/дм3 в этаноле готовили растворением соответствующей навески MnCl2*4H2O квалификации ч.д.а. в 25 см3 этанола в мерной колбе, для чего 1*10-3 * 0,025=2,5*10-5 моль соли (m=2,5*10-5 * 197,905 =0,004947625г ) помещали в мерную колбу на 25 см3 и доводили объём до метки этанолом по ГОСТ 5962- 67 .

Для приготовления растворов арбидола использовали фармацевтическую субстанцию арбидола  в форме моногидрата гидрохлорида (брутто формула).  Для получения депртонированной формы препарат растворяли с этаноле, в полученный раствор добавляли избыток 10%-ного водного раствора аммиака, образующийся осадок оставляли на 15-20 минут до полного осаждения, после чего фильтровали под вакуумом, промывали на фильтре этанолом, сушили на воздухе при температуре 200С, затем в сушильном шкафу при температуре 60-700С в течение 20 мин. Выделенные таким образом кристаллы использовали для приготовления растворов арбидола растворением необходимой навески препарата в 25 или 50 см3 этанола при нагревании в водяной бане при температуре 800С.

Взвешивание соли марганца и арбидола производили с использованием аналитических весов ВЛР -…. Оптическую плотность растворов арбидола и комплексов измеряли на спектрофотометре….. в кварцевых кюветах с толщиной светопоглощающего слоя 10 мм.

 

2.2

2.2.1. Методики синтеза

Также экспериментальным способом были получены кристаллы комплекса. Были сделаны следующие действия: взвесили арбидол (m(Arb) =0,477г), после чего полностью растворили его в этаноле на теплой водяной бане. Затем взвесили соль никеля (m(MnCl2*4H2O) =0,197905г). Необходимо растворить соль в минимальном объеме этанола. Для полного растворения соли никеля потребовался 1 мл. этанола. Тщательно перемешали раствор до полного растворения соли. Следующим действием было смешивание арбидола с солью. Для этого дозатором прилили к соли 38 мл. раствора арбидола. Полученный раствор с осадком оставили на 1-1.5 часа до полного осаждения, после чего фильтровали под вакуумом в тигле Шота. Выделенные таким образом кристаллы являются сухим комплексом MnCl2*4H2O с арбидолом.

2.3.Метод изомолярных серий.

Метод Остромысленского — Жоба

Этот метод был предложен И. И. Остромысленским в 1910 г.

Позднее П. Жоб уточнил выводы Остромысленского, а Восберг и Купер повторили вывод Жоба для простейшего случая: .В СССР метод изомолярных серий получил широкое распространение благодаря работам А. К. Бабко с сотрудниками.

Метод основан на определении отношения изомолярных конконцентраций реагирующих веществ, отвечающего максимальному выходу образующегося комплексного соединения .Кривая зависимости выхода комплекса от состава раствора характеризуется экстремальной точкой. Такая точка отвечает максимально возможной концентрации комплекса образующегося по реакции, а ее положение (абсцисса) однозначно

 

связано со стехиометрическими коэффициентами m и n.   Для выполнения анализа приготавливают растворы обоих компонентов одинаковой молярной концентрации и смешивают их в антибатных соотношениях (чаще всего от 1 : 9 до 9 : 1), сохраняя неизменным общий объем (Vmраствора+Vr=v=const). При этом суммарное количество грамм-молей обоих компонентов в общем объеме смеси всегда остается постоянным (Сm + CR = Сonst). Измерение оптической плотности проводят при постоянных значениях ионной силы и рН растворов. Буферный раствор для поддержания постоянного значения рН среды подбирают так, чтобы между компонентами изомолярной серии и буферной смеси комплексообразование отсутствовало.

Измерив оптические плотности приготовленных растворов изомолярной серии, строят график зависимости D от соотношения концентраций или объемов компонентов изомолярной серии

и определяют положение максимума поглощения на изомолярной кривой.               Максимальным светопоглощением обладает такой раствор, в котором содержание образующегося комплексного соединения является наибольшим. Поэтому объемное соотношение компонентов изомолярной серии, отвечающее максимуму поглощения, соответствует стехиометрическому соотношению реагирующих веществ. Если максимум поглощения на изомолярной кривой нечеткий, то его положение определяют экстраполяционным приемом: через начальные точки обеих ветвей кривой проводят прямые линии, продолжая их до взаимного пересечения. Экстраполяционная точка пересечения прямых соответствует экстремальной точке на изомолярной кривой. В общем случае, когда при выбранной длине волны А, свет поглощают наряду с комплексным соединением MmRn и исходные компокомпоненты М и R, строят графическую зависимость между отклонением оптической плотности от аддитивности (где Dcm — суммарная оптическая плотность всех компонентов раствора; Dm и DR — оптические плотности растворов компонентов М и R при концентрациях, равных концентрациям в исследуемой изомолярной смеси) и составом изомолярной смеси.

Если на графике положения максимумов совпадают для различных концентраций анализируемых изомолярных серий, то это свидетельствует о постоянстве состава комплексного соединения. К сожалению, метод изомолярных серий не является универсальным. Он применим только при следующих условиях:

1) химическая реакция  между реагирующими веществами  протекает строго по рассматриваемому уравнению и не осложняется никакими побочными процессами (гидролиз, ассоциация и т. п.);

2) в системе образуется  только одно комплексное соединение;

3) ионная сила растворов  изомолярной серии сохраняется постоянной.

Однако и при этих условиях метод изомолярных серий графический способ определения состава неодинаково эффективен, поскольку внешняя форма кривой зависит от прочности образующегося комплекса, концентрации реагирующих компонентов и величины стехиометрических коэффициентов.

При исследовании очень прочных комплексов изомолярная кривая вырождается в две пересекающиеся прямые и положение абсциссы максимума на таких кривых не зависит ни от константы образования комплекса, ни от начальных концентраций реагирующих компонентов. Определение максимума на изомолярной кривой значительно затрудняется при образовании малопрочных комплексных соединений, вследствие его размытости. Другим серьезным затруднением в определении максимума на кривой является образование высококоординационных соединений типа MRn (где n≥4) или многоядерных соединений с дробным отношением стехиометрических коэффициентов. При образовании таких соединений максимумы на кривой сильно смещаются к краям изомолярной диаграммы и становятся малоразличимы. Поэтому наложение небольших экспериментальных ошибок может серьезно исказить результаты анализа. В этих случаях, когда графическое определение экстремальной точки на изомолярной диаграмме становится совершенно ненадежным, либо используют прием Л. П. Адамовича  (прием параллельных разрезов изомолярной кривой), либо определяют положение максимума аналитическим методом. В последнем случае вычисляют уравнения обеих ветвей изомолярной кривой, отбрасывая кажущуюся экстремальную точку, решают их совместно и находят искомое соотношение объемов. Для получения надежных результатов рекомендуется готовить несколько изомолярных серий с различными суммарными концентрациями и измерять светопоглощение при различных длинах волн.

Опыты проводят при соблюдении необходимых мер предосторожности и подвергают полученные результаты последующему статистическому контролю.

Состав соединения можно считать установленным в следующих случаях:

а) найденные стехиометрические соотношения почти точно удовлетворяют целочисленным коэффициентам;

б) эти соотношения подтверждаются свойствами ожидаемого соединения;

в) последующие определения константы равновесия подтверждают образование предполагаемого продукта реакции. Глубокое теоретическое рассмотрение метода изомолярных серий и возможностей его применения к исследованию разных типов реакций проведено Н. П. Комарем. Автор показал, что при осложнении рассматриваемых равновесий различными побочными процессами метод изомолярных серий дает возможность установить лишь стехиометрические коэффициенты в уравнении реакции, а не стехиометрические индексы в формуле образующегося комплексного соединения. Кроме того, метод содержит некоторую неопределенность, которая иногда не позволяет однозначно решить вопрос о составе продукта реакции даже при правильно установленных стехиометрических коэффициентах, например, для реакций типа:

Однако, несмотря на некоторые ограничения, метод изомолярных серий в ряде случаев успешно применяется для определения состава экстрагируемого комплексного соединения. Н. П. Комарь доказал, что этим методом можно определить состав экстрагируемого комплекса и в более сложных случаях, когда вместе с комплексом экстрагируется светопоглощающий реактив, ассоциирующий в неводном растворителе, или когда в водной фазе протекают процессы ступенчатого комплексообразования.

 

 

 

 

 

 

 

 

Литература:

Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч: Учебн. Пособие / В.Г. Беликов – 4 изд. перераб. и доп. – М.: МЕДпрес-информ, 2008. – С.405-411

www.wikipedia.org›Арбидол

Государственная Фармакопея российской федерации № XII. Часть 1/ «Издательство: Москва - Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2007. –с. 502

Государственная Фармакопея российской федерации № XI. Часть 2/ «Издательство: Москва - Медицина», 1990. – с. 143

www.politicsite.narod.ru/apteka/2007/arbidol.htm