Противоопухолевые гормональные препараты

Эстрогены оказывают  гипохолестеринемическое действие, однако их использование для лечения  и профилактики атеросклероза у  мужчин осложняется тем, что при  длительном применении возникают явления  феминизации. Так как эстрогены вызывают пролиферативные изменения в эндометрии для его защиты от гиперплазии при проведении гормональной заместительной терапии у женщин с интактной маткой необходимо в течение 10 – 12 дней каждого цикла лечения в постменопаузе добавлять гестаген (Климонорм, Дивина и др.), а в постменопаузе при непрерывном приеме назначать ежедневно комбинацию эстрогена с гестагеном (Климодиен).

 

2.1 ФОСФЭСТРОЛ

 

Фармакологическая группа вещества Фосфэстрол

Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты. Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов.

Нозологическая  классификация (МКБ-10)

C61 Злокачественное новообразование  предстательной железы

E28 Дисфункция яичников

(Е)-4,4'-(1,2-Диэтил-1,2-этендиил)бис[фенол]бис[дигидрофосфат] (и в виде тетранатриевой соли)

Характеристика  вещества Фосфэстрол

Белый или белый с кремоватым оттенком мелкокристаллический порошок, растворим в воде, нерастворим  в спирте. рН: От 8,0 до 8,5 (6% раствор).

Фармакология

Прочно связываясь с цитоплазматическими  рецепторами половых гормонов, препятствует реализации эффектов андрогенов у больных  с андрогензависимыми неопластическими процессами (аденокарцинома предстательной железы). Это приводит к замедлению роста первичной опухоли и тормозит метастазы в костях. Быстро всасывается. Метаболизируется в печени, большая часть секретируется желчью в кишечник, откуда подвергается реабсорбции (или выводится с фекалиями), незначительная часть выделяется почками.

Применение вещества Фосфэстрол

Аденокарцинома (в т.ч. метастазирующая) предстательной железы (паллиативное лечение), недостаточность эстрогенной функции.

Противопоказания

Опухоли груди, эстрогензависимые неопластические процессы, поражение печени, тромбофлебиты и тромбоэмболии.

Побочные действия вещества Фосфэстрол

Индуцирование развития неопластических процессов в половых органах (у женщин), печени, обострение желчнокаменной болезни, тромбоэмболия, гипертензия, снижение толерантности к глюкозе, гиперкальциемия, увеличение и уплотнение молочных желез, диспептические явления, холестатический гепатит, головная боль, головокружение, депрессия, отеки, изменения массы тела, аллергические кожные высыпания.

Способ применения и дозы

Внутрь, 50 мг 3 раза в день, при необходимости доза может быть увеличена; максимальная суточная доза — 1 г. В/в вводят 0,5–1 г вещества, разведенного в 250–300 мл 0,9% раствора хлорида натрия со скоростью 20–30 капель/мин в течение 5 дней. Затем переходят на поддерживающую пероральную терапию.

Торговое название

Фосфэстрола таблетки 0,1 г

Фосфэстрола раствор 6% в ампулах

 

 

2.1.1 Способы определения

 

Синтезируют фосфэстрол взаимодействием диэтилстильбэстрола с РОСl₃, при наличии органических оснований, с последующим гидролизом промежуточного тетрахлорангидрида и нейтрализацией дифосфатных эстера диэтилстильбэстрола с образованием тетранатрийинной соли:

 

1.  с концентрированной H₂SO₄ фосфэстрол образует оранжевую окраску, которое сникает при нагревании;
2. при кипячении в смеси HNO₃ и H₂SO₄ фосфэстрол разрушается с образованием ионов РО₄^3-, которые можно обнаружить с молибдатом аммония (желтый осадок (NH₄)₃PO₄•12МоО₃•2Н₂О).
3. Количественное определение. Около 0,4г препарата (точная навеска) растворяют в 20 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды и титруют 0,1М раствором кислоты хлористоводородной потенциометрически.

1мл 0,1М раствора кислоты хлористоводородной соответствует 0,02582г C₁₈H₁₈NaO₈P₂.

4. Определение хлоридов:

1г препарата растворяют  в 10мл воды. К 2мл полученного раствора прибавляют 4мл кислоты азотной разведенной, 4мл воды, перемешивают и фильтруют. 5мл фильтрата, разведенные водой до 10мл, должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,02% в препарате).

5. Фосфаты:

0,5г препарата помещают в делительную воронку, в которую предварительно помещают 10мл воды, прибавляют 10мл 2М раствора кислоты азотной и 20мл эфира, взбалтывают и дают фазам расслоиться. 2мл водного слоя помещают в мерную колбу вместимостью 25мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают. К 5мл полученного раствора прибавляют 3мл 2М раствора кислоты азотной, 1мл раствора аммония молибдата, 1мл 5% раствора кислоты аскорбиновой. Через 5 мин окраска полученного раствора не должна быть интенсивнее окраски аналогично полученного раствора из 5мл эталонного раствора фосфат-иона.

Примечание. Для приготовления  эталонного раствора фосфат-иона 3,768г натрия фосфата двузамещенного 12-водного помещают в мерную колбу вместимостью 1000мл, растворяют в воде, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают. 1мл полученного раствора помещают в мерную колбу вместимостью 100мл, доводят объем раствора водой до метки и перемешивают.

 

3 ГЕСТАГЕННЫЕ СРЕДСТВА (ПРОГЕСТИНЫ)

 

Начиная с 1951 г при лечении рака молочной железы широко используются прогестины. Гестагенные препараты применяют также для лечения рака эндометрия и рака почек, но мало используют для лечения рака простаты.

Гестагены (гормоны, продуцируемые яичниками) по механизму  обратной связи блокируют секрецию гипоталамических факторов высвобождения лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, угнетают образование гипофизом гонадотропных гормонов.

 

ацетильная группа

 

 

 

 

Прогестерон

Прегнен-4-дион-3,20

Показаниями к применению гестагенов являются нарушения  функции яичников, связанные с  недостаточностью желтого тела, дисфункциональные маточные кровотечения, нарушения менструального цикла (аменорея, олигоменорея, альгоменорея) и др.

Использование гестагенов в качестве контрацептивных  средств основано на их способности  блокировать высвобождение рилизинг-факторов гипоталамуса, угнетать секрецию гипофизом гонадотропных гормонов и тормозить овуляцию. Современные пероральные контрацептивы делят на группы:

а) монофазные гестаген-эстрогенные препараты (Логест, Жанин, Ригевидон, Минизистон и др.);

б) двух- и  трехфазные гестаген-эстрогенные препараты (Антеовин, Тризистон, Триквилар, Три-регол и др.);

в) моногормональные гестагенные препараты – мини-пили (Микролют).

Гестагенными компонентами гестаген-эстрогенных контрацептивов являются левоноргестрел, гестоден, диеногест и другие синтетические гестагены, превосходящие по активности прогестерон и действующие на уровне рецепторов без предварительных метаболических превращений, а эстрогенным компонентом является этинилэстрадиол – высокоэффективное пероральное эстрогенное средство.

Наличие у  такого гестагена как ципротерона ацетат антиандрогенных свойств позволило разработать гормональный комбинированный препарат Диане-35, который показан для женщин нуждающихся в предохранении от нежелательной беременности и страдающих андрогензависимыми заболеваниями (акне, гирсутизм, себорея, андрогенетическая алопеция).

Двух-, трехфазные препараты выпускаются в виде набора таблеток с разными количествами гестагена и эстрогена и принимаются  «календарно», соответственно физиологическому течению менструального цикла. Трехфазные препараты обычно назначают в  том случае, если при использовании  монофазных гормональных контрацептивов отсутствует кровотечение отмены или возникает прорывное кровотечение.

Мини-пили содержат минимальные количества гестагена, необходимого для контрацепции; их назначают в основном при наличии противопоказаний к применению комбинированных гестаген-эстрогенных препаратов.

 

3.2 Гестагены и их полусинтетические аналоги

 

Структурной основой гестагенов является производное прегнана:

 

Лекарственные субстанции гестагенов и их полусинтетических аналогов представляют собой белые кристаллические  вещества с желтоватым или кремовым оттенком. Они практически не растворимы в воде, растворимы в хлороформе, спирте (прогестерон).

 

 

 

 

Норэтистерон (Норколут)

          Norethisterone acetate                      Медроксипрогестерона ацетат

(17a)-17-гидрокси-19-норпрегн-                                              Medroxyprogesterone

4-ен-20-ин-3-он                                 17-гидрокси-6a-метилпрегн-4ен-3,20-дион-17-ацетат

 

 

 

 

Прегнин (Этистерон) Praegninum

Прегнен-4-ин-20-ол-17b-он-3(17a-этинил-19-нортестостерон)

 

3.2.1 Определение подлинности

 

1.  Химические реакции:

• Реакция с концентрированной H₂SO₄ (фармакопейная кроме норколута):

прогестерон – желтое окрашивание;

прегнин –малиновое окрашивание;

медроксипрогестерона ацетат –фиолетовое окрашивание (при добавлении этанола).

• Гидроксамовая реакция (на сложноэфирную группу) для медроксипрогестерона ацетата
• На остаток ацетилена (для прегнина и норколута) – с раствором AgNO₃

выпадает чёрный осадок ацетиленида серебра:

+ HNO₃

 + AgNO₃

                                                          

• Йодоформная проба (на ацетильную группу) для прогестерона и медроксипрогестерона ацетата: выпадает жедтый осадок йодоформа с характерным запахом:

I₂, NaOH

     t°

+ CH₃I

 

 

йодоформ

 

 

 

 

2) Инструментальные методы:

• спектрофотометрия в УФ области (определение максимумов поглощения)
• спектрофотометрия в ИК области (определение полос колебаний спектра)

3

2

1

  

ИК-спектр прогестрона

• поляриметрия (определение удельного вращения)
• хроматографические методы (ВЭЖХ, ТСХ)
• определение температуры плавления
• Титриметрия:

К раствору препарата прибавляют раствор нитрата серебра:

+ AgNO₃

 

+ HNO₃

 

 

 

 

Выделившуюся в эквивалентном  количестве азотную кислоту оттитровывают гидроксидом натрия (индикатор - фенолфталеин):

HNO₃ + NaOH                 NaNO₃ + H₂O

 

 

4 АНТАГОНИСТЫ ЭСТРОГЕНОВ (АНТИЭСТРОГЕНЫ)

 

Антиэстрогены конкурентно связываются с эстрогеновыми рецепторами в органах-мишенях и препятствуют образованию эстрогенрецепторного комплекса с эндогенным лигандом – 17-бета-эстрадиолом. В результате они тормозят стимулируемый эстрогенами рост опухоли. Чем больше эстрогенных рецепторов в опухоли – тем благоприятнее результат лечения антиэстрогенами.

Эффективным антиэстрогеном является тамоксифен – эталонный препарат для лечения рака молочной железы (особенно у женщин в менопаузе). Клиническое использование тамоксифена было начато в 1973 г. В настоящее время тамоксифен является широко используемым препаратом как для проведения адъювантной терапии, так и при лечении больных с диссеминированным процессом. Показано, что тамоксифен эффективен при всех стадиях заболевания, хорошо переносится при приеме в терапевтических дозах. Кроме основного показания — рак молочной железы у женщин — тамоксифен применяют при лечении рака грудной железы у мужчин, рака эндометрия, рака предстательной железы и др.

Эффекты эстрогенов ослабляются антиэстрогенами. Препараты этой группы специфически связываются с эстрогенозависимыми рецепторами (рецепторами эстрогенов) в гипоталамусе и яичниках. В малых дозах они усиливают секрецию гипофизарных гонадотропинов и стимулируют овуляцию, то есть оказывают умеренное эстрогенное действие, которое клинически проявляется только при недостаточности эндогенных эстрогенов. Однако при высоком уровне эстрогенов эти препараты вызывают противоположный эффект. Уменьшая уровень циркулирующих эстрогенов, угнетающих в больших концентрациях инкрецию гонадотропинов, они способствуют увеличению секреции последних. В больших дозах антиэстрогены тормозят секрецию гонадотропинов.