Современные концепции развития атеросклероза

 

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

УО «ВИТЕБСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ОРДЕНА ДРУЖБЫ НАРОДОВ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

КАФЕДРА ОБЩЕЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ БИОХИМИИ

 

 

 

РЕФЕРАТ

«СОВРЕМЕННЫЕ КОНЦЕПЦИИ РАЗВИТИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА»

 

 

 

 

 

 

Выполнила:

студентка 40 гр. 2 курса

лечебного факультета

Корнеева М. Ю.

Преподаватель:

Телепнева Е. Ю.

 

 

 

Витебск 2013

 

Содержание

 

 

1.Введение……………………………………………………………..2

2.Липидная теория…………………………………………………….2

3. Паразитарная  теория….......................................................................4

4. Роль гомоцистеинемии в развитии атеросклероза……………….6

5. Другие теории………………………………………………………7

6. Список используемых  источников………………………………..9  
ВВЕДЕНИЕ

 

Атеросклероз - одно из самых распространенных заболеваний. Теорий, объясняющих причины возникновения отложений на стенках кровеносных сосудов, - множество, но ни одна из них до сих пор не может претендовать на универсальность. Поэтому и эффективной профилактики и лечения атеросклероза пока не существует

Ишемическая болезнь сердца, стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт - все эти заболевания сердечно-сосудистой системы, ставшие терминами уже не столь медицинского, сколь бытового звучания, являются, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), причиной более 50% смертей в таких странах, как США, Германия и Великобритания. Они следствие одного и того же процесса - атеросклеротического поражения стенок кровеносных сосудов. Неожиданные провалы памяти, забывчивость - это первые симптомы и проявления развивающегося атеросклероза.

Само слово "атеросклероз" в переводе с древнегреческого означает "кашицеобразное уплотнение" (от "athere" - каша и "sclerosis" - уплотнение). Этот термин довольно точно описывает основное проявление атеросклероза - появление отложений на внутренней поверхности стенки кровеносного сосуда, которые называются бляшками. Они состоят из плотной соединительной ткани с кашицеобразной липидной массой в центре.

Молодые часто думают, что атеросклероз - удел пожилых людей. Но бессимптомные проявления атеросклероза в виде отложений на сосудах можно заметить уже у шестилетних детей. Получается, что, не успев вырасти, малыш стареет, так как атеросклероз принято считать признаком старения. Все чаще встречается детский и юношеский атеросклероз с характерными симптомами. Можно сказать - атеросклероз молодеет прямо на глазах.

Попробуем объяснить, что такое атеросклероз, проведя аналогию между кровеносными сосудами и трубами водоснабжения. Действительно, сосуды подобны трубам, на стенках которых со временем появляются накипь и другие отложения, существенно уменьшающие их просвет. И в кровеносных сосудах тоже постепенно образуется своего рода накипь. Это вызывает сужение их просвета, а следовательно, ухудшается кровоснабжение головного мозга и других органов, и у человека появляются первые признаки атеросклероза.

Существует довольно много разнообразных теорий. Остановимся на наиболее существенных. 

 
 
         ЛИПИДНАЯ ТЕОРИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА 
 
         Кровь - это сложная биологическая система, и поэтому, естественно, что все ее компоненты в той или иной мере могут быть представлены в атеросклеротических бляшках на стенках сосудов. В том числе в отложениях на стенках кровеносных сосудов содержится большое количество холестерина. Холестерин относится к липидам, то есть к жироподобным веществам. Он входит в состав клеток нашего организма как их структурная основа, являясь одним из основных компонентов клеточных мембран. Наши клетки могут перерабатывать его в другие вещества, также играющие важнейшую роль в поддержании жизнедеятельности организма. В частности, холестерин - предшественник многих гормонов (кортикостероидов, андрогенов, эстрогенов, прогестинов), желчных кислот и ряда других соединений.

То, что холестерин в большом количестве представлен в отложениях на стенках сосудов - в атеросклеротических бляшках, и послужило основанием для ряда теоретических воззрений, рассматривающих это вещество как главную причину атеросклероза. Начало этих теорий берет отсчет с 15-20-х годов XX века. В первых научных работах (Н. Аничков, 1915) атерогенез рассматривался как результат нарушения обмена холестерина. Предполагалось, что увеличение поступления холестерина с пищей приводит к его накоплению в тканях сосудистой стенки и развитию атеросклеротических изменений. И в самом деле, диета с повышенным содержанием холестерина вызывала у экспериментальных животных развитие атеросклероза. Поэтому гиперхолестеринемия, то есть повышенное содержание холестерина в крови, стала считаться одним из факторов риска развития атеросклероза у человека.

Но уже в 20-30-е годы ученым стало ясно, что это не совсем так. Оказалось, что за атерогенез ответственен не вообще холестерин, а только холестерин крови. Более того - во многих случаях атеросклероз может развиваться без гиперхолестеринемии, и, наоборот, гиперхолестеринемия может не вызывать атеросклероза. Поэтому объяснить развитие атеросклеротических изменений только лишь нарушением холестеринового обмена нельзя.

В 40-50-е годы ученые обратили внимание на молекулы - переносчики холестерина. Холестерин, как и большинство других липидов, нерастворим в плазме крови. Поэтому в организме липиды переносятся белково-липидными комплексами - липопротеинами (ЛП). ЛП - это мельчайшие жиросодержащие частички типа шариков, заключенных в оболочку. Снаружи оболочка по своей природе гидрофильна, то есть легко смачивается водой. В нее встроены белковые молекулы, называемые апобелками. Внутренняя же сторона оболочки, наоборот, гидрофобна, то есть не смачивается водой. Она окружает липидную (жироподобную) часть ЛП, в которую включаются переносимые липиды и в их числе холестерин.

Постепенно в науке сформировалось представление о том, что нарушение метаболизма переносчиков холестерина липопротеинов - повышение их содержания в плазме крови вызывает развитие атеросклероза. Однако оказалось, что, хотя высокая концентрация ЛП и может привести к атеросклерозу, прямой связи между степенью атеросклероза и содержанием ЛП в крови все же нет.

В 60-е годы было обнаружено, что ЛП неоднородны по плотности, видам апобелков, липидному составу, а также и по влиянию на развитие атеросклеротических изменений в кровеносных сосудах. В наибольшей степени атерогенны ЛП низкой и очень низкой плотности. ЛП высокой плотности, напротив, предотвращают атеросклероз, что подтвердили не только эксперименты на животных, но и многочисленные клинические данные. Это звучит убедительно, поскольку ЛП низкой и очень низкой плотности переносят липиды в периферические ткани - при их избыточном содержании в плазме крови вероятность развития атеросклероза резко увеличивается. Наоборот, ЛП высокой плотности переносят липиды из тканей в печень, тем самым препятствуя атерогенезу.

Казалось бы, причина развития атеросклероза наконец-то найдена. Но тем не менее в современной науке появились и другие, не менее обоснованные теории атерогенеза.

ПАРАЗИТАРНАЯ ТЕОРИЯ

«Склероз в старости может представлять просто сумму повреждений от инфекции и метаболических токсинов» (Frothingham, 1911).

 
         В настоящее время инфекционная природа атеросклероза широко обсуждается. 
Как указывает А. Г. Мрочек (2001), «гипотеза инфекционного генеза ИБС и атеросклероза предполагает, что атеросклероз вызван, поддерживается или усугубляется инфекционными агентами типа Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, вируса герпеса или цитомегаловируса». 
         В современных публикациях, посвященных проблеме инфекционной природы атеросклероза, наибольшее внимание уделяется роли цитомегаловирусной и хламидийной инфекции в развитии атеросклероза.

 Цитомегаловирус является довольно распространенным вирусом семейства герпетических вирусов. К 15-му году жизни 70-90% людей уже инфицированы по меньшей мере восемью клинически значимыми герпес-вирусами (JI. Н. Хахалин, 1997). Все герпес-вирусы являются внутриклеточными паразитами, они многие годы, (а у некоторых пожизненно) персистируют в ганглиях центральной или периферической нервной системы. Кроме того, человек в течение жизни многократно реинфицируется новыми штаммами вируса герпеса. Однако именно цитомегаловирусу уделяется наибольшее внимание в развитии атеросклероза. Данные Melnick и соавт. (1983) свидетельствуют, что положительные серологические реакции, подтверждающие присутствие цитомегаловируса в организме, выявляются у 15% подростков, у 50% взрослых и у 70% пожилых в возрасте старше 75 лет. Цитомегаловирус сохраняется в латентном состоянии в различных тканях и клетках: в макрофагах, эндотелиоцитах, гладкомышечных клетках. Имеются многочисленные доказательства роли цитомегаловируса в развитии атеросклероза: цитомегаловирусный белок часто обнаруживается в атеросклеротических бляшках, особенно в небольших   очагах, причем, преимущественно на начальных стадиях развития. Антиген цитомегаловируса значительно чаще обнаруживается в измененных артериях по сравнению с несклерозированными артериями, что тоже служит весомым аргументом, свидетельствующим о роли цитомегаловируса в развитии атеросклероза. В 1994 г. Melnick и соавт. показали, что у больных ИБС, перенесших операцию по поводу аортокоронарного шунтирования, титры антител в крови к цитомегаловирусу были значительно выше по сравнению со здоровыми людьми.  
       Исследованиями Zhou и соавт. (1996) показано, что рестеноз после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики встречается значительно чаще у пациентов, инфицированных цитомегаловирусом. У пациентов после трансплантации сердца атеросклероз коронарных артерий развивается значительно быстрее при наличии признаков инфицирования цитомегаловирусом, и выраженность атеросклероза более высокая по сравнению с аналогичной группой больных без инфицирования цитомегаловирусом (Wu и соавт., 1992). 
       А. Г. Мрочек (2001) излагает следующую концепцию роли цитомегаловируса в развитии атеросклероза. Цитомегаловирус проникает в эндотелиальные клетки артерий, его гликопротеиды, расположенные на поверхности инфицированных эндотелиоцитов, вызывают активацию моноцитов, лимфоцитов, нейтрофилов, что приводит к воспалению и повреждению эндотелия. В свою очередь, повреждение эндотелия способствует повышению агрегации тромбоцитов и тромбообразованию. В последующем Цитомегаловирус проникает в гладкомышечные клетки, вызывает их пролиферацию и миграцию в субэндотелиальное пространство интимы. Кроме того, под влиянием цитомегаловируса макрофаги и моноциты начинают депонировать холестерин. Таким образом, Цитомегаловирус запускает и в дальнейшем поддерживает все этапы морфогенеза атеросклероза, описанные выше. 
        В настоящее время широко обсуждается роль Chlamydia pneumoniae в развитии атеросклероза. Chlamydia pneumoniae — это внутриклеточный грамотрицательный возбудитель, который поражает верхние дыхательные пути взрослых и в 10—12% случаев вызывает развитие пневмонии. Существует мнение о высокой распространенности этого возбудителя. По данным Grayston и соавт. (1990), во  всем мире у взрослых частота антител к Chlamydia pneumoniae составляет 50%, причем, у мужчин они выявляются на 25% чаще, чем у женщин. Впервые Saikku и соавт. в 1988 г. установили взаимосвязь между I Chlamydia pneumoniae и ИБС и предложили считать высокие титры антител к хламидиям фактором риска ИБС (Saikku и соавт. 1992). В 1992 г. Shor и соавт. обнаружили Chlamydia pneumoniae в атеросклеротических бляшках с помощью метода полимеразной цепной реакции и электронной микроскопии, однако Weiss и соавт. (1996) не смогли подтвердить эти данные. В то же время, Stille (1997) обнаружил инфильтрацию Chlamydia pneumoniae в атеросклеротических бляшках у 39% больных. Существуют и другие доказательства роли Chlamydia pneumoniae в развитии атеросклероза, в частности, высокие титры антител к хламидиям значительно чаще обнаруживаются у больных ИБС по сравнению со здоровыми людьми. Установлено, что Chlamydia pneumoniae инфицируют макрофаги, гладкомышечные клетки и эндотелиоциты. 
        Предполагается, что в связи со значительной распространенностью хламидийной инфекции среди населения, еще в детском или юношеском возрасте возможно инфицирование хламидиями, (например, инфекции дыхательных путей) и развитие хронического артериита, который в дальнейшем предрасполагает к развитию атеросклероза. Персистирование Chlamydia pneumoniae способствует в дальнейшем развитию тех клеточных реакций с участием цитокинов и медиаторов, которые характерны для атеросклероза (образование пенистых клеток, миграция и пролиферация в интиму гладкомышечных клеток и др.). Хламидии также повышают агрегацию тромбоцитов и коагулирующую активность крови. 
         Большую роль в развитии хламидийной гипотезы атеросклероза сыграло так называемое Хельсинское исследование (Saikku и соавт., 1992), включавшее более 4000 пациентов с ИБС. Было установлено, что хроническая хламидийная инфекция достоверно и независимо связана с вероятностью смертельных и несмертельных обострений заболевания. Авторы этого исследования высказали также предположение, что потенциальным механизмом развития коронарного атеросклероза является связывание липополисахарида хламидий с липопротеинами низкой плотности, что приводит к повреждению эпителия, образованию пенистых клеток и последующим клеточным реакциям, приводящим в конечном итоге к развитию атеросклероза. 
         Большой интерес представляют исследования Campbell и соавт. (1995), которые исследовали пораженную атеросклерозом ткань, полученную путем дирекционной коронарной атерэкгомии у больных с клинически выраженной ИБС. В полученных биоптатах с помощью иммуно-гистохимических методов исследования и полимеразной цепной реакции Chlamydia pneumoniae были обнаружены в 53% случаев. 
Что касается роли хеликобактерной инфекции в развитии атеросклероза, то эта проблема является наименее изученной. Инфицированность населения этим возбудителем велика, однако обнаружить его в атеросклеротических бляшках не удалось. Wald и соавт. (1997) обследовали 21 520 человек и не нашли связи ИБС с Н. pylori. 
         Инфекционная теория патогенеза атеросклероза остается актуальной, но полностью не доказанной, необходимы дополнительные исследования. Однако достаточно уверенно можно утверждать, что хламидийная инфекция способствует прогрессированию атеросклероза и нестабильности атеросклеротической бляшки.

 

 

РОЛЬ ГОМОЦИСТЕИНЕМИИ В РАЗВИТИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА

В последние годы широко обсуждается роль увеличенного содержания гомоцистеина в крови в развитии атеросклероза. Установлена достоверная коррелятивная связь гипергомоцистеинемии с ИБС и церебральным атеросклерозом. Гипергомоцистеинемия рассматривается как независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. 
         Гомоцистеин — это деметилированное производное метионина — незаменимой аминокислоты, поступающей в организм с пищевым белком. Гомоцистеин циркулирует в крови в свободной (несвязанной) и связанной формах. 80% общего гомоцистеина циркулирует в связи с несвязанная формой гомоцистеина, существует в виде двух разновидностей дисульфидов: гомоцистеин-цистеин и гомоцистеин- гомоцистеин (гомоцистин) (рис. 5). Для обозначения общего количества гомоцистеина применяется термин total. 
         Гомоцистеин подвергается внутриклеточному метаболизму, включающему            в метионин и            в цистеин. Реметилирование в метионин происходит при участии трех ферментов — метионинсинтетазы (кофактором метионинсинтетазы является и метионинметилтрансферазы. Транссульфирование гомоцистеина про - участием фермента (кофактор этого фермента — пиридоксин) с образованием цистатионина, который затем превращается в цистеин.

Важно подчеркнуть, что нормальный метаболизм гомоцистеина возможен только при нормальном содержании в организме фолиевой кислоты, витамина Вр и витамина В6. 
        Как указывалось выше, высокий уровень гомоцистеина в крови приводит к развитию атеросклероза.  В норме содержание общего гомоцистеина в плазме крови составляет 5—15 мкмоль/л. Умеренно повышенным считается содержание гомоцистеина в плазме крови 15—30 мкмоль/л, повышением средней степени — 30— 100 мкмоль/л, значительно повышенным — более 100 мкмоль/л. 
Резкое повышение содержания гомоцистеина в плазме крови наблюдается очень редко, а умеренное увеличение содержания — в случаев во всей популяции.

Причины гипергомоцистеинемии: 
- врожденные; 
- нарушение переноса серы; 
- дефицит гастатионин-бета-синтетазы; 
- нарушение реметилирования; 
- дефект транспорта вит В12; 
- дефект синтеза кофермента вит В12; 
- дефект метионин-синтетазы; 
- дефект или дефицит 5,1О-метилтетрагидрофолат-редукгазы; 
- приобретенные; 
- дефицит витаминов В12> В6, фолиевой кислоты; 
- почечная недостаточность; 
- гипотиреоз; 
- острый лимфобластный лейкоз; 
- псориаз; 
- рак молочной железы; 
- рак яичников; 
- рак поджелудочной железы; 
- курение; 
- прием лекарственных препаратов: 
метотрексат (ингибитор дигидрофолат редуктазы); 
фенитоин и карбамазепин (антагонистыфолата); 
азота оксид (инаетиватор метионин-синтетазы), 
метилксантины (ингибируют витамин В9); 
никотиновая кислота (механизм неизвестен).

Механизм атерогенного влияния гипергомоцистеинемии пока окончательно не выяснен. Предполагается роль следующих факторов:

- быстрое окисление гомоцистеина в плазме крови с образованием большого количества радикалов, содержащих активный кислород. При этом происходят выраженное повреждение эндотелия артерий и модификация (окисление) липопротеинов низкой плотности (Welch, Loscalzo, 1998);

- стимуляция пролиферации гладкомышечных клеток в сосудистой стенке; 
подавление продукции эндотелиального вазодилатирующего фактора азота оксида; 
увеличение синтеза фактора V свертывания крови и инактивация первичного антикоагулянта протеина С;

- развитие артериальной гипертензии (Тиррелл и соавт., 1997).

Рекомендуется проводить скрининг для выявления гипергомоцистеинемии у пожилых людей с повышенным риском ИБС: при наличии отягощенного анамнеза в отношении раннего развития проявлений ИБС; приокклюзионных поражениях артерий атеросклеротическим процессом; при развитии острых форм ИБС у пациентов с отсутствием других факторов ее риска.

 
         ДРУГИЕ ТЕОРИИ 
 
Но паразитарная и липидная концепции возникновения и развития атеросклероза охватывают далеко не все современные теории атерогенеза. Сегодня можно выделить как минимум восемь основных научных теорий атерогенеза, ни одна из которых не была ни строго доказана, ни опровергнута.

Среди наиболее важных теорий можно упомянуть нервно-метаболическую, рассматривающую атеросклероз как следствие нарушения нервно-эндокринного контроля состояния кровеносных сосудов. Ее разновидностью является эмоционально-стрессовая, по которой причина таких нарушений заключается в стрессорных воздействиях. С обеими вышеуказанными теориями связана так называемая простациклиновая гипотеза, предполагающая, что атеросклероз развивается вследствие нарушения механизма синтеза простагландина I2 (простациклина), обеспечивающего расширение кровеносных сосудов и снижение проницаемости клеток, выстилающих их внутреннюю стенку.

Существует также так называемая тромбогенная теория. Она рассматривает в качестве причины атерогенеза локальное нарушение свертываемости крови, вызывающее местный тромбоз с последующим формированием атеросклеротической бляшки. С ней связана теория "response-to-injury" ("ответ на повреждение"), созданная в 1970-х годах. Согласно этой теории, атеросклероз возникает вследствие локальных повреждений клеток внутренней поверхности сосуда, причина которых неизвестна. К поврежденной сосудистой стенке начинают прилипать тромбоциты. Это, в свою очередь, может вызывать местный тромбоз. Кроме того, при формировании тромба тромбоциты выбрасывают в плазму крови вещества, вызывающие развитие всего комплекса изменений стенки сосуда, характерных для атеросклероза.