Иммунопролиферативные заболевания и противоопухолевый иммунитет

Гистиоцитарная лимфома (ретикулосаркома). Клиническая картина данного заболевания может развиваться при хроническом лимфолейкозе, болезни Вальденстрема, при других фолликулярных лимфомах. Пролиферация имеет В-клеточную природу, сохраняя вид «гистиоцитарного» процесса. Иногда выявляются клетки плазматического ряда. Крайне редко пролиферирующие клетки имеют Т-маркер.

Лимфоматоидный гранулематоз характеризуется полиморфной инфильтрацией различных органов. У больных регистрируется поражение легких, кожи, почек, центральной нервной системы и печени. Этиология заболевания не выяснена, прогноз неблагоприятный, летальный исход составляет 65-90%. При переходе данного процесса в лимфому рекомендуется активное использование цитостатиков. Примерно в половине случаев возможна ремиссия.

Периферическая Т-клеточная лимфома характеризуется генерализованной лимфоаденопатией, потерей массы тела и часто встречающимся патологическим процессом в легких. Средняя продолжительность заболевания составляет 9 мес.

Гистиоцитоз Х объединяет редкую группу заболевания: болезнь Леттера-Сиве и эозинофильную гранулему. Разные клинические проявления характеризуются общими признаками - образование гранулемы с гистиоцитарной инфильтрацией и пролиферацией. Полагают, что данное заболевание имеет в своей основе комбинированный иммунодефицит и РТПХ.

 

4. Лимфопролиферативные заболевания, обусловленные вирусом Эпстайна-Барр.

 

Этот вирус широко распространен. У 90% новорожденных в крови обнаруживаются АТ (материнские) против ЭБ. К 5 годам  дети приобретают собственный иммунитет против вируса. Вообще же вирусом ЭБ инфицировано 70-90% всего населения, в большинстве случаев - это латентное вирусоносительство, а реактивация вируса сдерживается нормально работающей иммунной системой, и инфекция течет субклинически, характеризуясь только положительными серологическими реакциями. При возникновении дефектов иммунной системы развивается инфекция, поскольку ее вирусный контроль нарушен.

Чаще инфицирование происходит в возрасте 4-20 лет, передача вируса осуществляется воздушно-капельным  и бытовым путем через

рук и, предметы обихода. Предполагают трансмиссивную передачу (москиты), передачу с кровью, половой и трансплацентарный путь.

Вирус является В-лимфотропным и инфицирует долгоживущие CD19-клетки памяти IgD^-субтипа, трансформирует зрелые и незрелые CD19-лимфоциты. Однако доказано инфицирование им эпителиальных клеток носо- и ротоглотки, канальцев слюнных желез и тимуса, моноцитов и макрофагов, нейтрофилов, фолликулярных дендритных клеток, Т-лимфоцитов и НК. Вирус ЭБ вызывает различные иммунопролиферативные заболевания.

Лимфома Беркитта - локальная опухоль лимфоидной ткани с тенденцией к быстрому росту. Преимущественно поражается верхняя челюсть в области моляров и премоляров. Другие локализации - брюшная полость, забрюшинный отдел, яичники, печень, позвоночник, череп. В основном болеют дети в возрасте 4-7 (3-12 лет), мальчики в 3 раза чаще, чем девочки. Лимфома распространена в определенных районах Африки, в странах с отсутствием тропического климата встречается редко.

Лечение включает хирургическое  удаление опухоли, можно использовать лучевую и химиотерапию. При признаках  поражения ЦНС препараты необходимо вводить в спинномозговой канал.

Рецидивы наблюдаются  в двух формах. Ранние - в первые 3 мес, связаны с первичной локализацией, как правило, не купируются. При поздних рецидивах обнаруживаются новые локализации, более благоприятные к терапии. Прогноз лечения зависит от размеров опухоли. Доказана прямая связь вируса ЭБ с возникновением рака молочной железы, легких и желудка, карциномы тимуса и кожной Т-клеточной лимфомы, болезни Ходжкина и неходжкинских лимфом, недифференцированного рака носоглоточного типа.

Инфекционный  мононуклеоз - острое доброкачественное пролиферативное заболевание лимфатической системы. Поражаются в основном лица молодого возраста. Классическая форма начинается с острой фазы, наступающей после 20-50-дневного инкубационного периода. Основные симптомы: повышение температуры тела, увеличение лимфатических узлов (преимущественно шейных), фарингит, ангина. Лимфаденит может быть генерализован. В крови увеличивается содержание лейкоцитов до 15000-20000. Более 60% из них - мононуклеары (лимфо- и моноциты), снижается содержание сегментоядерных лейкоцитов. Диагностически значимым является определение в крови вируса Эпстайна-Барр. В острой фазе снижается выраженность кожной реакции на туберкулин, РБТЛ_ФГА.

Несмотря на то, что инфекционный мононуклеоз является вирусным заболеванием, он одновременно имеет признаки лимфопролиферативного процесса. Связи с хроническими или острыми лейкозами или лимфогранулематозом не обнаружены. После этого заболевания прививки противопоказаны.

 

5. Саркоидоз.

 

Заболевание с невыясненной этиологией, составляет 20-100 случаев  на 100000 населения.

Заболевание протекает часто  бессимптомно. Возможны общие клинические  признаки в виде слабости, потери массы  тела, субфебрильной температуры. В первую очередь отмечаются локальные симптомы, относящиеся к пораженному органу (легкие и лимфоузлы грудной полости - в 90% случаев, печень - в 60, глаза - в 40, сердце - в 20).

Диагноз саркоидоза иногда ставят случайно при оценке состояния кожи или периферических лимфоузлов, вовлекаемых в патологический процесс. Порой выраженный на рентгеновском снимке процесс, как правило, не соответствует относительно слабым жалобам больного.

Главным диагностическим  приемом является определение локализации  гранулемы, чаще с вовлечением в  процесс регионарных лимфатических  узлов.

У больных наблюдается  массивная реакция на БЦЖ (61%), высокие  концентрации γ-глобулина (47%), щелочной фосфатазы (35%), лейкопения (31%), анемия (31%), эозинофилия (25%), гиперкальциемия (17%), гиперкальциурия (30%).

Одновременно отмечается:

• снижение способности CD3 (Т)-клеток к иммунному реагированию;
• нормальная функция CD19 (В)-клеток;
• лимфопения за счет CD3 (Т)-клеток;
• количество моноцитов повышено;
• состояние сенсибилизации у больных укорочено;
• снижена цитотоксичность CD3 (Т)-клеток;
• увеличено количество CD8 (Т)-лимфоцитов;
• повышено количество АТ (к микобактериям, к вирусам кори, герпеса, краснухи, парагриппа);
• концентрация IgG, IgA, IgM повышена.

Лечение включает кортикостероиды, иногда применяют комбинированную  иммуносупрессорную терапию (азатиоприн, хлорбутин, метотрексат).

Эффективность лечения приводит в 35-40% случаев к полной ремиссии, у 15-20% больных сохраняются функциональные нарушения. Летальность составляет 4-10% (это расстройства дыхания, сердечно-сосудистая, почечная недостаточность, последствия вторичной инфекции).

 

6. Заболевания, обусловленные пролиферацией плазматических клеток.

 

Общим критерием заболевания  является продукция М-протеина (моноклональный белок). В основе патологии лежит пролиферация плазматических клеток в результате реактивного процесса при хронических инфекциях и опухолях или лейкемизации.

Доброкачественные моноклональные гаммапатии. В основе лежат хронические инфекции (холецистит, туберкулез, сифилис, гепатит, остеомиелит, пиелонефрит, малярия и др.) или процессы, связанные с опухолями в толстой кишке, полости рта, предстательной железе. М-протеин может быть обнаружен при болезнях лимфоретикулярной системы (лимфогранулематоз, лимфосаркома), что несколько размывает понятие доброкачественности. Иногда патология сопровождается индукцией аутоиммунных реакций и пр.

Как правило, в лечении  нет необходимости, желателен длительный врачебный контроль, особенно при  снижении концентрации иммунных глобулинов. У части больных в последующий  период (иногда через 10 лет) развивается  картина плазмоцитомы, что объясняется либо переходом от реактивной пролиферации к автономной опухоли, либо скрытой формой опухоли.

Плазмоцитома (множественная миелома). В основе заболевания лежит образование большого количества однородных по структуре моноклональных иммуноглобулинов. Поражает чаще мужчин. Обычно регистрируется у лиц старше 25 лет, пик приходится на возраст после 60 лет. Заболевают обычно 1-3 человека на 100000 населения.

Клиническая картина характеризуется  тем, что после латентного периода, иногда более 10 лет, обнаруживается протеинурия, увеличенная СОЭ. Симптомы определяются двумя факторами: процессом непосредственного  заселения ткани быстрорастущими  плазматическими клетками и свойствами вырабатываемых ими веществ белковой

природы. Происходит замещение  клеточного состава в костном  мозгу, что вызывает анемию (нормохромную). В периферической крови обнаруживаются плазматические клетки (плазмоклеточный лейкоз).

Случаются проявления остеопороза - гиперкальциемия - патологические переломы костей. В 40-90% случаев обнаруживаются внекостные очаги в органах, богатых лимфоидной тканью, - в респираторном и кишечном трактах, печени, почках, надпочечниках, селезенке, поджелудочной железе. В некоторых случаях заболевание принимает генерализованный характер, иногда в лейкозной форме.

При плазмоцитоме, как правило, синтезируется единственный тип глобулина с идентичной первичной, вторичной, третичной структурами белка (М-протеин). Наряду с ним в сыворотке содержатся нормальные ИГГ в сниженном или стандартном количестве. Однако суммарная концентрация общего белка за счет М-протеина существенно увеличена до 100 г/л. В моче определяются так называемые белки Бенс-Джонса (парапротеин, состоящий из L-цепей), что случается в результате избыточного увеличения их продукции. Протеинурия белков Бенс-Джонса может быть и при других клинических формах лимфопролиферативных процессов.

Парапротеины (М-белки) могут нарушить функцию почек, откладываясь в просвете почечных канальцев и вызывая почечную недостаточность. В 8-10% парапротеин откладывается в тканях, что клинически проявляется амилоидозом.

При плазмоцитоме отмечается снижение уровня CD19(В)-клеток за счет увеличения количества плазматических клеток. При прогрессировании заболевания клеточный иммунитет может быть сохранен или снижен. Образование АТ нарушается, и это сопровождается бактериальными инфекциями (пневмонии, пиелонефриты, абсцессы, сепсис). В то же время туберкулез, грибковая и вирусные инфекции протекают нормально, только ветряная оспа и простой герпес могут принимать злокачественные формы.

Довольно часто данная патология сопровождается формированием  других злокачественных новообразований, особенно в желудочнокишечном тракте, включая желчные пути, а также в грудной области (15-19% случаев). Кроме этого, М-протеины обнаруживаются при первичных иммунодефицитах (атаксии-телеангиэктазии, синдроме Вискотта-Олдрича), а также при тимоме.

При лечении на первом месте стоит лучевая терапия. Способы лечения вариабельны, зависят от степени зрелости клеток, индивидуальной чувствительности. Полезна химиотерапия. Используют цитостатики (сарколизин, мельфалан, циклофосфан), а также преднизолон. Ремиссии наступают в 60-70% случаев, могут продолжаться десятки лет. Правильное использование медикаментов увеличивает жизнь больного с 17 до 31-50 мес. Вполне реальна опасность лейкоза. Позитивным признаком лечения является снижение уровня М-белков.

Макроглобулинемия существует в двух формах:

1. макроглобулинемия вследствие определенных инфекций (трипаносомиаза), которая проявляется в увеличении продукции макроглобулинов в результате интенсификации работы этих белков под воздействием поликлональной активации;
2. в виде идиопатической формы, характеризующейся продукцией однородного по структуре макроглобулина (моноклональная макроглобулинемия).

Последнюю форму можно  отнести к IgM-плазмоцитоме, но с образованием преимущественно незрелых IgM.

Болезнь поражает в основном мужчин 60-70 лет. Симптомы: головная боль, анемия (80%) из-за нарушения эритропоэза, гемолиза, аутогемагглютинации. Иногда в крови обнаруживаются атипичные плазматические клетки. Количество тромбоцитов нормально или снижено. У 60% больных регистрируется геморрагический диатез, предрасположенность к кровотечениям, кровоподтекам на слизистой оболочке, коже. В половине случаев отмечается увеличение периферических лимфатических узлов, селезенки, печени. Содержание лимфоцитов в крови резко увеличено.

Этиология заболевания не выяснена. Течет относительно доброкачественно, в основе лежит переключение синтеза  IgG на IgM при отсутствии обратной связи.

Для диагностики используют реакцию, основанную на неспособности  макроглобулина растворяться в дистиллированной воде. Для этого каплю сыворотки больного вносят в пробирку с дистиллированной водой, в результате образуется мутный преципитат. Реакция положительна в 50-90% случаев, но может наблюдаться и при системной красной волчанке, хронических инфекциях (туберкулезе, малярии).