Контроль качества биопрепаратов

КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА БИОПРЕПАРАТОВ.

 

Система государственного контроля производства и качества биопрепаратов была введена с 1931 г., когда был организован Всесоюзный институт по контролю ветеринарных препаратов - ВГНКИ. В первые годы существования институт контролировал ветеринарные препараты, изготавливаемые биопредприятиями и производственными отделами ветеринарно-бактериологических институтов, силами своих сотрудников (до 20% серий каждого препарата после выпуска его для использования в практических условиях). Такой контроль не мог предотвратить выпуска недоброкачественной продукции.

Поэтому в 1933 г. директивными органами было принято peшение о реорганизации государственного контроля биопрепаратов с обеспечением предварительного контроля всей выпускаемой предприятиями продукции.

Для повышения эффективности государственного контроля и приближения его к месту изготовления препаратов вместо филиалов ВГНКИ на всех биопредприятиях и производственных учреждениях в 1934 г. были созданы контрольные лаборатории, возглавляемые государственными контролерами Наркомзема СССР, которые в своей деятельности подчинялись институту. ВГНКИ и его контролерам было дано право полностью или частично приостанавливать производство и выпуск биопрепаратов в тех случаях, когда они не соответствуют нормативной документации по параметрам качества.

Таким образом, в стране была создана целостная система государственного контроля за качеством препаратов, предназначенных для использования в ветеринарии и животноводстве.

С января 1967 г. произошли изменения в системе государственного контроля, в результате чего в штат ВГНКИ на должности госконтролеров были переведены начальники контрольных лабораторий предприятий с выполнением задачи сплошного госконтроля качества препаратов сотрудниками ВГНКИ.

При переходе предприятий на новые формы управления и хозяйствования, с 1991 г. госконтролеры ВГНКИ переведены в штат предприятий Главагро-биопрома, где они возглавили отделы биологического контроля. При этом вся ответственность за качество производимых биопрепаратов легла на предприятия-изготовители продукции. Вместе с тем была повышена ответственность и усилен контроль со стороны профильных лабораторий и других подразделений ВГНКИ.

 

В 1995 г. Главным Государственным ветеринарным инспектором Российской Федерации утвержден руководящий нормативный документ «Положение об отделе (отделении) биологического и технологического контроля субъекта хозяйствования, производящего препараты ветеринарного назначения».

Отдел (отделение) биологического и технологического контроля (ОБК, ОБТК) организаций (предприятий) различных форм собственности является структурным подразделением основного производства, осуществляющим независимо от администрации, организации оценку качества препаратов ветеринарного назначения.

Начальник ОБТК по административным вопросам подчиняется к директору организации и наравне с ним отвечает за полноту, точность своевременность осуществляемого контроля, а также за выпуск продукции, не соответствующей требованиям нормативных документов (НД).

ОБТК, как структурное подразделение основного производства, должен быть аттестован в соответствии с Методическими указаниями о порядке аттестации предприятий, изготавливающих ветеринарные препараты утвержденными Главным управлением ветеринарии Минсельхоза России 08.05.92.

Основными задачами и функциями ОБТК являются:

- организация входного  и технологического контроля  качества сырья и материалов, используемых для производства  и выпуска препаратов, и определение  их соответствия требованиям  нормативных документов (сертификатов). При несоответствии их требованиям действующих государственных и отраслевых стандартов или технических условий, начальник ОБТК имеет право ставить вопрос перед руководителем организации о запрещении использования сырья, животных, эмбрионов, ингредиентов, питательных сред и других материалов на любом участке производства;

- осуществление контроля  за правильным хранением, поддержанием, использованием и учетом производственных  штаммов микроорганизмов в производственном  процессе. Участие в комиссионной  приемке производственных штаммов микроорганизмов, получаемых из ВГНКИ и других учреждений;

- поддержание, хранение  и ведение учета штаммов вирусов, бактерий, грибов, применяемых для  контроля препаратов;

-контроль качества каждой  изготовленной серии препарата по всем показателям, указанным в НД, ведение документации по изготовлению, контролю и выпуску продукции. Предотвращение выпуска организацией продукции, не соответствующей требованиям государственных и отраслевых стандартов, технических условий, фармакопейных статей;

- документальное подтверждение  соответствия препарата требованиям  НД, выдача письменного заключения (паспорта) о пригодности для практического  применения реализуемых препаратов, прошедших контроль, и присваивание  проверенным сериям препаратов соответствующих номеров контроля;

- отбор образцов, выпущенных  для реализации препаратов, с  целью хранения их в музее  архивных образцов ОБТК и обеспечение  и учета, режима хранения в  соответствии с требованиями  ОСТ 10-07-001-93 «Препараты ветеринарные. Правила приемки. Методы отбора проб» и «Положения о музее архивных образцов ветеринарных, препаратов ОБТК организации», утвержденного Главным госветинспектором Российской Федерации 19.04.95;

- контроль за соблюдением  требований НД на упаковку, маркировку, транспортировку и хранение полуфабрикатов и готовой продукции;

- контроль за соблюдением  инструкций и правил о порядке  заготовки и санитарной обработки  животных, используемых для производства  и контроля препаратов, за их  содержанием и кормлением. Участие  в проведении клинико-диагностических исследований животных, поступивших в карантин организации;

- постоянный контроль  за санитарным состоянием производственных  помещений и территории организации;

- участие в испытании  новых и усовершенствовании освоенных  препаратов, а также в рассмотрении нормативной документации на них;

- проверка рекламаций  на качество препаратов, поступающих  с мест применения, информирование  дирекции организации, ВГНКИ о  ее результатах. 

 

Нормативно-техническая документация на препарат

Основными нормативно-техническими документами на препарат являются:

- Государственные (ГОСТ), отраслевые (ОСТ) стандарты или технические  условия (ТУ);

- наставление по применению  препарата.

Кроме них предприятие-изготовитель должно иметь инструкцию по изготовлению и контролю препарата или промышленный (технологический) регламент на производство препарата.

ГОСТ, ОСТ или ТУ включают в себя контроль качества биопрепарата, контроль за расфасовкой, маркировкой и упаковкой препарата, условия его транспортирования, хранения и срок годности и требования безопасности труда при изготовлении препарата.

ГОСТ, ОСТ или ТУ могут быть использованы для сертификации данного препарата.

ГОСТ, ОСТ или ТУ в установленном порядке должны быть утверждены руководителем предприятия-изготовителя и согласованы с заместителем руководителя Департамента ветеринарии Минсельхоза России и директором ВГНКИ.

Для контроля качества препарата согласно ОСТ 10-07-001 от каждой серии должно быть отобрано определенное количество ампул (флаконов) (например, из выборки в 20 ампул (флаконов) 10 используют для испытаний, а остальные 10 хранят в архиве предприятия-изготовителя).

При проведении контроля учитывают внешний вид препарата, отсутствие в нем посторонней примеси, плесени, герметичность укупорки ампул (флаконов) и отсутствие в них трещин. В сухом препарате определяют массовую долю влаги, его растворимость, в большинстве случаев - наличие вакуума в ампулах (флаконах).

Наиболее важными показателями контроля качества биопрепарата являются: стерильность инактивированных препаратов или отсутствие контаминации бактериальной или грибной микрофлорой живых вакцин и антигенов, безвредность, реактогенность, эффективность (иммуногенность).

Контроль живых противобактерийных вакцин на чистоту, а инактивированных и анатоксинов на стерильность проверяют высевами на питательные среды - МПА, МГШ, МПБ с глюкозой, бульон и агар Сабуро и Чапека, бульон и агар Мартена, МППБ под маслом и другие среды, обеспечивающие рост как аэробных, так и анаэробных бактерий и грибов. Часто для этих целей используют специальные «селективные» среды и тиогликолевую среду. Отсутствие роста микроорганизмов на указанных средах свидетельствует о стерильности препаратов. В высевах из живой вакцины должен быть рост только того микроба, штамм которого использовался для ее изготовления. Контаминация вакцины посторонней микрофлорой не допускается.

Проверку на стерильность противовирусных вакцин осуществляют высевами их на питательные среды - МПА, МПБ, МППБ, Сабуро, тиогликолевую.

На МПА, МПБ с глюкозой, МППБ под маслом, агаре Сабуро, среде Чапека осуществляется контроль на стерильность лечебно-профилактических и диагностических сывороток. На этих же средах проводится контроль на стерильность диагностических стандартных антигенов и аллергенов. Препараты должны быть стерильными.

Безвредность является одним из главных качеств для любого ветеринарного препарата. Для определения безвредности вакцину вводят животным парентерально в дозах, максимально переносимых для лабораторных животных, а для сельскохозяйственных животных они должны быть в 2 - 10 раз больше иммунизирующих доз. Срок наблюдения за животными должен быть не менее 10 сут. Безвредность новых и инактивированных препаратов определяют по выживаемости или гибели привитых животных (чаще лабораторных), характерным клиническим признакам болезни и др. Иногда требуется обязательное изучение патолого-морфологических изменений у животных, павших или убитых в разные сроки после прививки. Это важно особенно при изготовлении новых, чаще живых вакцин.

Лечебно-профилактические сыворотки проверяют на безвредность на морских свинках массой по 300 - 400 г, когда им подкожно вводят по 10 мл препарата (по 5 мл с обеих сторон). Для этих целей можно использовать кроликов. В течение 10-ти суточного наблюдения животные должны оставаться клинически здоровыми, не иметь заметных местных или общих реакций. При наличии таких изменений контроль повторяют на удвоенном количестве подобных животных. При повторном неудовлетворительном результате контроля на безвредность вся серия препарата бракуется.

Реактогенность живых и инактивированных вакцин определяют по наличию у иммунизированных животных общей температуры и воспалительных реакций в месте введения препарата с вовлечением регионарных лимфатических узлов, а также по другим показателям.

Иммуногенность вакцин определяют в опытах на иммунизированных животных путем их заражения или исследуют сыворотки крови привитых животных на наличие в них специфических антител. Препарат вводят однократно не менее 10 подопытным животным. Через определенный срок (в зависимости от вакцины) всех подопытных и 10 контрольных (не привитых) животных заражают вирулентным штаммом аналогичным вакцинному или инактивированному штамму. Вакцину считают иммуногенной при выживании без признаков болезни не менее 8 подопытных животных. Допускается заболевание трех вакцинированных животных при 100% гибели (заболевании) контрольных.

Об иммуногенной активности препарата можно судить также по наличию в сыворотках крови вакцинированных животных специфических антител в определенных тиграх, а также по концентрации антигенов в вакцинах и анатоксинах (или по титрам вакцинных штаммов вирусов в культурах клеток и на куриных эмбрионах).

Помимо этого, при изготовлении некоторых живых вирусных вакцин определяют инфекционную активность. Например, инфекционную активность вируса в сухой культуральной вакцине против чумы свиней из штамма К (ВГНКИ) определяют на кроликах массой 2 3 кг. Титр вируса должен быть не ниже 104,0 ИД50/мл.

Активность лечебно-профилактических сывороток проверяют на животных путем введения внутрибрюшинно, внутримышечно или подкожно. Через 20 - 24 ч после инъекции сыворотки животным вводят смертельную дозу контрольного вирулентного штамма соответствующего микроорганизма. Подопытные животные должны оставаться здоровыми минимум 14 сут при гибели или заболевании контрольных (не привитых) животных. В отдельных случаях допускается переболевание одного-двух подопытных животных при 100 % гибели или заболевании контрольных.

Активность некоторых лечебно-профилактических сывороток определяют в реакциях агглютинации или нейтрализации.

Активность диагностических сывороток проверяют в соответствующих реакциях: связывания комплемента, нейтрализации, гемагглютинации, иммунофлуоресценции и других.

Эпизоотологическую эффективность новых биопрепаратов (вакцин, сывороток) по разрешению Департамента ветеринарии РФ определяют в условиях двух-трех неблагополучных хозяйств по той инфекции, против которой предназначен препарат.

К нормативно-техническим документам на препарат должна прилагаться пояснительная записка, в которой дается обоснование выбранным методам и тестам контроля качества препарата.

После проведения контроля биопрепарата по всем параметрам, определенным в стандарте качества или ТУ, ОБТК предприятия даст письменное заключение о пригодности для практического применения реализуемого биопрепарата.

Наставление по применению препарата включает в себя следующие разделы: общие сведения, биологические (фармакологические) свойства, порядок применения препарата и порядок предъявления рекламаций.

Наставление по применению препарата в установленном порядке должно быть утверждено руководителем Департамента ветеринарии Минсельхоза России или его заместителем.

В разделе «Общие сведения» даны краткие физические свойства препарата, форма его выпуска, фасовка, упаковка, текст этикеток на ампулах (флаконах) и на картонных коробках, куда должны быть вложены наставления по применению препарата. Укачаны условия хранения, транспортировки и срок годности препарата.

В разделе «Биологические (фармакологические) свойства» отражены механизм действия препарата на организм животного и возбудителей болезни, безвредность и ареактогенность препарата, срок наступления иммунитета и его продолжительность у привитых животных, и другие свойства.