Механизмы свертывания крови и их регуляция

Фактор XI — РТА (plasma thromboplastin anticedent) — плазменный предшественник тромбопластина - гликопротеин с массой молекулы 160 000. В процессе свертывания крови не потребляется, поэтому обнаруживается в большом количестве в сыворотке. Активная форма этого фактора (ХIа) образуется при участии факторов ХIIа, Флетчера и Фитцджеральда - Фложе. Форма ХIа активирует фактор IX, который превращается в фактор IХа. Эта реакция осуществляется и трипсином в присутствии ионов кальция.  
Врожденная недостаточность фактора XI наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Эта недостаточность выявляется у мужчин и женщин. Кровоточивость в основном отмечается после травм и операций.  
Фактор XII — фактор контакта Хагемана — соединение с массой молекулы 80 000. Фактор XII вырабатывается в неактивном состоянии. Место его синтеза не известно. В лабораторных условиях активируется при соприкосновении с поверхностью кварца и стекла, каолина, целита, асбеста, углекислого бария; а в организме — при контакте с кожей, волокнами коллагена, хондроитинсерной кислотой, мицеллами насыщенных жирных кислот, бактериальными липополисахаридами, содержащими радикалы жирных кислот, эндотоксином, адреналином и норадреналином.  
Фактор Хагемана — “инициатор” внутрисосудистой коагуляции, активирует прекалликреины плазмы, которые превращаются в ферменты калликреины, освобождающие кинины, служит активатором фибринолиза. Калликреин активирует фактор XII в 10 раз сильнее, чем плазмин и фактор ХIа. В жидкой среде фактор Флетчера оказывается наиболее важным активатором фактора Хагемана.  
В крови есть ингибитор активного фактора Хагемана.  
Врожденный дефицит фактора XII наследуется по аутосомно-рецессивному типу. У больных с недостатком фактора XII в коагулограмме резко удлиняется время свертывания крови.

Фактор XIII —  фибринстабилизирующий фактор, фибриназа, фактор Лаки - Лоранда — a₂-гликопротеид с массой молекулы 300 000 — 340 000. 
Определяется в сосудистой стенке, тромбоцитах, эритроцитах, почках, легких, мышцах, плаценте. В плазме находится в виде профермента, соединенного с фибриногеном. Фактор XIII под влиянием тромбина превращается в активную форму (XIIIa). В крови здоровых людей его содержится 80 - 120% (сгусток растворяется за 50—100 с). 10% фибриназы обеспечивают полноценный гемостаз, 2% этого фактора достаточны для остановки кровотечения.  
Активность фактора XIII хорошо сохраняется при —20 °С. При комнатной температуре активность фермента падает в течение 2—3 дней. В результате прогревания плазмы или сыворотки до 60 °С фибриназа инактивируется за 10 мин. В инкубируемых растворах фибриногена при 40 °С фибриназа разрушается в течение 3 ч.  
Тромбы, образовавшиеся в присутствии фибриназы, очень медленно подвергаются лизису. Если активность фактора XIII снижается, свертки очень быстро распадаются, даже когда фибринолитическая активность крови нормальная.  
Установлено, что снижение активности фибриназы сопровождается уменьшением адгезивности и агрегации кровяных пластинок, и, наоборот — при повышении активности фибриназы эти свойства тромбоцитов повышаются.  
У больных с тромбоэмболическими осложнениями, атеросклерозом, у оперированных, родильниц, после введения адреналина, глюкокортикоидов, питуитрина активность фибриназы повышена, а у больных С-авитаминозом, лучевой болезнью, лейкозом, циррозами, лимфомой, у перенесших адреналэктомию, после приема непрямых антикоагулянтов ее активность снижена.

Фактор Флетчера — плазменный прекалликреин, участвующий в реакциях коагуляции в контактной фазе.  
Если фактора Флетчера нет в организме, нарушается общее время свертывания, хотя факторы I—XIII содержатся в крови в пределах нормы. Фактор Флетчера активирует факторы VII и IX. Тем самым он связывает внутреннюю и внешнюю системы активации фактора X. Прекалликреин трансформируется в калликреин под влиянием фактора XIIa.  
Дефицит фактора Флетчера, подобно недостатку фактора Хагемана, клинически ничем не проявляется.

Фактор Фитцджеральда (Фитцджеральда - Фложе) — высокомолекулярный кининоген плазмы (ВМ-кининоген), который переводится калликреином в кинин и участвует в активации фактора XI, ускоряя действие на последний фактора XIIa. В процессе свертывания крови этот фактор не потребляется. Его активность не снижается под влиянием непрямых антикоагулянтов.  
Если фактора Фитцджеральда нет в организме, нарушается активация внутренней системы каолином.  
Недостаток фактора Фитцджеральда обнаруживается у больных случайно, потому что у них не бывает геморрагического диатеза.

Фактор Виллебранда (VIII:FW, или VIII:фВ) -  крупномолекулярный компонент фактора VIII с молекулярной массой 1 500000—2000000, вырабатывается в эндотелии, выделяется в кровоток, в котором объединяется с коагуляционной частью фактора VIII, образуя полноценный 2-молекулярный комплекс - фактор VIII свертывания, или антигемофильный глобулин А. Часть фактора Виллебранда из эндотелия перемещается в субэндотелий и соединяется там с коллагеновыми волокнами и микрофибриллами, в которых находятся центры для связывания фактора Виллебранда.

 Все факторы организованы в систему, условно поделенную на внешний и внутренний путь формирования протромбина и тромбина (рис.2). Она имеет каскадное построение, что означает как многократное усиление ответа на первичный сигнал, так и строгую последовательность течения всего цикла реакций, когда продукт одной реакции служит катализатором другой (рис. 2).

Рисунок 2. Схема свертывания крови 

Условно выделены “Внешний путь” образования тромбина, имеющий защитный характер при травме сосуда и “Внутренний путь”, который имеет многопричинную активацию и поэтому любые патологические состояния могут дать ему пусковой импульс.  
Основным источником фосфолипидов для внешнего пути является тканевый тромбопластин - фосфолипопротеин, смешивающий с кровью при травме.  
Белковыми участниками внешнего процесса являются факторы VII, IX, X и II (протромбин).  
Основным источником фосфолипидов внутреннего пути являются тромбоциты и эндотелиоциты. Активаторами белковых участников этого пути - факторы XII и XI являются чужеродные поверхности, циркулирующие иммунокомплексы, калликреин-кининовая система, токсины, антифосфолипидные антитела и т.д. Независимо от начальной фазы оба пути затем вливаются в общий каскад, катализируемый факторами VIII и V.  
Финальным этапом является превращение протромбина в тромбин с последующей этапной полимеризацией фибриногена.  
Как внешний, так и внутренний путь образования тромбина могут быть спровоцированы взаимодействием с измененной эндотелиальной выстилкой (рис.3).

 
Рисунок 3.

Нарушение физической целостности  или биохимического состояния участка эндотелия приводит к превращению атромбогенного сосуда в очаг тромбообразования через адгезию и агрегацию тромбоцитов и дополнительных порций образования тромбина. Однако этот процесс небеспеределен, несмотря на известную избыточность всех факторов свертывания, и останавливается он реакцией тромбина с тромбомодулином, имеющимся на неповрежденных участках эндотелия (рис.4). Особенно важным здесь является снижение активности факторов V и VIII через угнетение их протеином - С и протеином - S, активированных тромбомодулином, и снижение агрегации тромбоцитов.

 
Рисунок 4.

Исключительно важной функцией не только в гемостазе, но и во всем гомеостазе наделен фактор XII (рис.5), играющий роль передающего механизма от системы  свертывания к калликреин-кининовой  системе, системам комплемента и  фибринолиза.

 
Рисунок 5.  
В свою очередь появление брадикинина в какой-либо из зон сосудистого русла приводит к запуску системы свертывания по внутреннему пути через активацию фактора XII и фосфолипиды мембран агрегирующих тромбоцитов (рис.6). При этом также активируются системы комплемента и фибринолиза. Такое развитие событий в системе свертывания крови контролирует антитромбиновая система своими главными компонентами - ATIII и эндогенным гепарином.

 
Рисунок 6.

Антитромбиновая активность крови представляется как система  “плавающих ловушек” исключительно  на тромбин. Если главный активатор  свертывания еще только должен появиться  в крови в результате каскада  превращений, то антитромбин III всегда находится в кровотоке и его функция рассчитана на связывание активированного протромбина - т.е. тромбина (рис.7).

 
Рисунок 7.  
 

Несмотря на то, что  в крови есть и другие сериновые  протеазы-факторы свертывания –  антитромбин III их не блокирует до тех  пор, пока он не провзаимодействует с  гепарином, который в небольших  количествах (примерно 0,12-0,15 Ед./мл) всегда есть в кровотоке.

Сильным угнетающим действием  на систему комплемента, а через  нее на тучные клетки и систему  фибринолиза обладает комплекс АТIII-гепарин.  
Снижение антикоагулянта в крови приводит к снижению прессорной функции антитромбиновой системы практически на все факторы свертывания и снижает сопротивляемость системы свертывания активирующему воздействию со стороны других систем.

Если образование фибрина  произошло, то в организме активируется тромбином через фактор XIIa фибринолитическая система. При этом из неактивного предшественника - плазминогена  возникает фермент плазмин.

Ограничение литического  действия образованного плазмина его  ингибиторами возможно только до взаимодействия с субстратом, т.е. в свободном виде. Поэтому в естественных условиях растворение фибринового сгустка протекает в его толще, (изнутри кнаружи), куда нет свободного доступа антиплазминам и макроглобулинам и это существенно ограничивает эффект эмболизма лизирующегося сгустка в норме.  
 

Тромбоциты, или кровяные пластинки – плоские клетки неправильной округлой формы диаметром 2 – 5 мкм. Тромбоциты человека не имеют ядер. Количество тромбоцитов в крови человека составляет 180 – 320х10'/л, или 180 000 – 320 000 в 1 мкл. Вырабатываются мегакариоцитами костного мозга. Средняя продолжительность жизни тромбоцитов в норме в пределах 6,9 ± 0,3 дня. Главной функцией тромбоцитов является участие в гемостазе. Тромбоциты способны прилипать к чужеродной поверхности (адгезия), а также склеиваться между собой (агрегация) под влиянием разнообразных причин. Тромбоциты продуцируют и выделяют ряд биологически активных веществ: серотонин, адреналин, норадреналин, а также вещества, получившие название пластинчатых (тромбоцитарных) факторов свертывания крови (тромбоциты содержат 11 факторов свертывания пластинок).  

 Тромбоцитарные факторы

Фактор 1 представляет собой адсорбированный на поверхности тромбоцитов проакцелерин, или Ас-глобулин. С тромбоцитами связано около 5% всего проакцелерина крови.

Фактор 3 (тромбопластический) – один из важнейших компонентов свертывающей системы крови, необходимый, вместе с рядом факторов плазмы, для образования тромбина из протромбина.

Фактор 4 (антигепариновый) тормозит антитромбопластиновое и антитромбиновое действие гепарина связывая его и, тем самым ускоряет процесс гемокоагуляции. Кроме того, он активно участвует в агрегации тромбоцитов.

Фактор 5 (свертывающий), или фибриноген, определяет адгезию(клейкость) и агрегацию(скучивание) тромбоцитов.

Фактор 6 (тромбостенин) участвует в процессе ретракции фибрина, очень лабилен, обладает АТФ-азной активностью. Освобождается при склеивании и разрушении тромбоцитов в результате изменения физико-химических свойств поверхностных мембран.

Фактор 10 (сосудосуживающий) представляет собой серотонин, адсорбируемый тромбоцитами из крови. Это соединение суживает поврежденные сосуды и уменьшает кровопотерю.

Фактор 11 (агрегации) – по химической природе является АДФ и обеспечивает скучивание тромбоцитов в поврежденном сосуде. Помимо АДФ эту же задачу выполняет тромбоксан, который является самым мощным стимулятором агрегации. В эндотелии сосудов находится простациклин – самый мощный ингибитор агрегации. Баланс между этими веществами определяет скучивание кровяных пластинок.

Тромбоциты способны к передвижению за счет образования псевдоподий и фагоцитозу инородных тел, вирусов, иммунных комплексов, тем самым, выполняя защитную функцию. Тромбоциты содержат большое количество серотонина и гистамина, которые влияют на величину просвета и проницаемость капилляров, определяя тем самым состояние гистогематических барьеров.

Тромбоциты находятся  в кровотоке в виде активированных и неактивированных форм. В крови  они находятся в плазменном слое, часть из них — вблизи эндотелия.  
Гистохимически во внешней оболочке обнаружены гликопротеины, часть из которых специфична только для тромбоцитов(I, II, III, IV, V).

Кроме гликопротеиновых рецепторов на тромбоцитарной мембране есть рецепторы к агонистам: тромбину, АДФ, фибриногену, коллагену, простагландинам, серотонину, Fc-фрагменту иммуноглобулина, компонентам комплемента, инсулину. На тромбоците есть и a - адренорецепторы.

Одним из важнейших клеточных  эффектов в системе гемостаза  является реакционная способность  тромбоцитов к образованию агрегатов  и адгезии к чужеродным поверхностям. При контакте с коллагеном субэндотелия поврежденного сосуда тромбоциты адгезируют к нему через белковые мостики - фактор VIII, образуя однослойную выстилку, к которой из истекающей крови налипают другие тромбоциты. Этот эффект носит название агрегация. В процессах адгезии( слипание тромбоцитов) и агрегации участвуют биологически активные вещества, выделяющиеся из тромбоцитов и из стенок кровеносных сосудов, а также поступающие сюда с кровью. 

Механизмы свертывания.

Знание механизмов свертывания крови необходимо для понимания причин ряда заболеваний и возникновения осложнений, связанных с нарушением гемокоагуляции. Способность крови свертываться с образованием сгустка в просвете сосудов при их повреждении была известна с незапамятных времен. 1 – ая научная теория свертывания была создана в 1872 г. профессором А. А. Шмидтом. Вначале она сводилась к определению свертывания крови как ферментативного процесса, для которого необходимо наличие 3 – х веществ – фибриногена, фибринопластического вещества и тромбина. Дальнейшими исследованиями А. А. Шмидта и его школы, а также Моравицем, Гаммарстеном и др. было установлено, что образование фибрина происходит за счет лишь одного предшественника – фибриногена. Для процесса свертывания необходимы тромбокиназа тромбоцитов и ионы калия. В результате была сформулирована классическая ферментативная теория свертывания крови, получившая название теории Шмидта – Моравица.