Гормональные препараты. Пероральные сахароснижающие средства. Антитиреоидные средства

Гормональные препараты. Пероральные сахароснижающие средства. Антитиреоидные средства.

 

Гормональные препараты — вещества, полученные из желез внутренней секреции животных или их синтетические аналоги. Сущесвтуют антигормональные препараты — вещества, которые тормозят образование, выделение или действие гормонов.

 

Классификация:

1. Гормоны пептидной природы.
1. Белкового строения: гормоны гипоталамуса, гипофиза, поджелудочной железы, паратгормон, кальцитонин.
2. Производные аминокислот: тироксин, адреналин.
2. Стероидные гормоны: коры надпочечников, половых желез. Цитоплазмаический тип рецепции. Могут назначаться per os и парентерально. Рецептор находится в цитоплазме или в ядре, оказывают эффект через изменение синтеза белков.

 

Большинство пептидных — гормоны с мембранным типом рецепторов. Рецптор к данным гормонам расположен на мембране, гормон оказывает эффект через ряд посредников. Исключения — тироксин, гормон цитоплазматической рецепции. Назначаются гормоны пептидной природы парентерально, т.к. перевариваются в ЖКТ (кроме препаратов тироксина).

 

Виды гормональной терапии:

1. Заместительная — гормональные препараты, назначают при недостатке собственных гормонов. Назначаются в физиологических дозах и длительно. Например, инсулин при СД.
2. Патогенетическая — используются определенные эффекты гормонов. Гормональнгые препараты назначают для лечения некоторых заболеваний (аллергических, воспалительных и др.). Назначают в больших дозах и обычно лечение курсовое, кратковременное. Например, глюкокортикоиды при анафилактическом шоке.

 

Препараты гормонов гипоталамуса и гипофиза.

 

Препараты гормонов гипоталамуса:

1. Сандостатин, является синтетическим аналогом естественного гормона, уменьшает секрецию СТГ и ТТГ в гипофизе, потому используется для лечения акромегалии. Угнетает секрецию желез ЖКТ, уменьшает кровоток во внутренних органах. Можно применять при желудочно-кишечных кровотечениях, операциях на поджелудочной железе, при панкреатитах.
2. Аналоги рилизинг-факторов, серморелин, протирелин. Увеличивают высвобождение тропных гормонов гипофиза.

 

Препараты гормонов гипофиза.

1. Препараты передней доли.
1. Кортикотропин, АКТГ. Получают из гипофиза свиней. Стимулирует синтез и высвобождение гормонов коры надпочечников: глюкокортикоидов, андрогенов, в меньшей степени, минералкортикоидов. Используют для лечения вторичной недостаточности коры надпочечников, т.е. связанной со сниженной секрецией собственного АКТГ, и с диагностическими целями, дабы дифференцировать первичную от вторичной недостаточности коры надпочечников.
2. Соматотропин, СТГ. Рекомбинантный препарат, получаемый методом генной инженерии. Основнойего эффект — анаболический. Увеличивает захват аминокислот и глюкозы клетками, повышает синтез белка, усиливая при этом пролиферацию и рост многих тканей, особенно хрящевой. Применяют для лечения гипофизарного нанизма. Иногда используется анаболический эффект при лечении труднозаживающих язв или свищей.
3. Тиреотропин, ТТГ. Получают из гипофиза крупоного рогатого скота. Усиливает пролиферацию, рост и функцию тироцитов. Применяют для лечения вторичного гипотериоза.
4. Пролактин, лактин. Получают его из гипофиза крупного и мелкого рогатого скота. Стимулирует развитие молочных желез, лактацию. Применяют при гиполактии.
5. Гонадотропные гормоны, ФСГ и ЛГ. Хорионический и менопаузальный гонадотропины. Получают из мочи беременных женщин и женщин, находящихся в менопаузе. Стимулируют гаметогенез, синтез половых гормонов у мужчин и у женщин. Применяют для лечения вторичного гипогонадизма.
6. Антагонист гонадотропных гормонов — синтетический препарат даназо (данаван). Подавляет выделение гонадотропных гормонов. Применяют в гинекологии при эндометриозе и некоторых нарушениях менструального цикла.
2. Препараты средней доли.
1. Интермедин, меланоцитстимулирующий гормон. Стимулирует пигментные клетки сетчатки, соответственно повышая остроту зрения и адаптацию к темноте. Применяется в офтальмологии.
3. Препараты задней доли.
1. Питуитрин, препарат животного происхождения. Содержит в своем составе и вазопрессин, и окситоцин. Может применяться при несахарном диабете. Ныне используется редко.
2. Окситоцин. Применяется синтетический аналог естественного гормона. Способен вызывать ритмические сокращения беременной матки. При его использовании в дозе до 3 ЕД в\в одномоментно. Кроме того, усиливает выделение молока за счет сокращения миоэпителиальных клеток молочных желез. Применяют для стимуляции родов при слабой родовой деятельности, иногда для стимуляции отделения молока. В более высоких дозах вызывает тоническое сокращение матки, поэтому для стимуляции родов в высоких дозах не используется, а применяется после родов для профилактики и остановки послеродовых кровотечений.
3. Вазопрессин, АДГ. Используется синтетический аналог естественного гормона. Уменьшает диурез, за счет повышения реабсорбции воды в собирательных трубочках. В более высоких дозах оказывает сосудосуживающий эффект на артерии и на вены. Кроме того, повышает высвобождение VIII свертывания крови и фактора Виллебранда. Применяется при несахарном диабете, иногда при ночном энурезе и при кровотечениях. Быстро разрушается в организме, эффект кратковременный.
4. Десмопрессин — пролонгированный препарат вазопрессина.

 

Гормоны поджелудочной железы.

1. Глюкагон — вырабатывается альфа-клетками островков Лангерганса. Препарат получают из животного сырья. Стимулирует глюкагоновые кси-рецепторы в печени, поэтому там повышается распад гликогена, активируется глюконеогенез, посему развивается гипергликемическое действие. Кроме того, глюкагоновые рецепторы есть в сердце, возбуждая их, глюкагон повышает частоту и силу сердечых сокращений. При этом так же повышается потребность сердца в кислороде. Показания к применению глюкагона: гипогликемия, иногда острая середчная недостаточность. Антагонист глюкагона, блокирующий глюкагоновые рецепторы — амиодорон.
2. Инсулин — вырабатывается бета-клетками островков Лангерганса. Полипептид из 51 аминокислоты. Основной эффект — гипогликемический. Стимулятором его выработки является повышение уровня глюкозы в крови. В печени он разрушается инсулиназой.   Используется для лечения сахарного диабета. В 1900-1901 годах Л.В. Соболев сформулировал принципы выделения инсулина из поджелудочной железы, в 1921 канадские исследователи Бангитнг и Бест впервые выделили инсулин из поджелудочной железы. В 1922 успешно его применили для лечения СД. Препараты инсулина различают по происхождению, степени очистки и по длительности действия. По происхождению: говяжий, свиной, человеческий — рекомбинантный препарат.

 

Типы сахарного диабета:

1. Первого типа — абсолютная недостаточность инсулина. Причина — поражение бета-клеток поджелудочной железы, чаще всего аутоимунного характера. Лечение — препараты инсулина.
2. Второго типа — относительная недостаточность инсулина. Развивается либо при нарушении самих механизмов выброса инсулина из бета-клеток, либо при снижении активности самого инсулина, либо при снижении чувствительности тканей к инсулину. Лечение — пероральные сахароснижающие препараты, только при их неэффективности назначают инсулин.

 

Классификация препаратов инсулина:

1. По происхождению:
1. Животного: свиной, говяжий.
2. Идентичный человеческому — рекомбинантный препарат, получаемый методом генной инженерии.
2. По степени очистки инсулины животного происхождения, присутствующие в них побочные вещества (например, проинсулин) являются аллергенами.
1. Монопиковые, менее очищенные.
2. Монокмпонентные, высокой степени очистки.
3. Под длительности действия.
1. Короткого действия, их эффект при подкожном введении развивается приблизительно через 20 минут, максимум действия через 1-2 часа, общая длительность действия 4-6 чаосв.
1. Актрапид НМ, идентичный человеческому.
2. Актрапид МП.
3. Актрапид МК.
4. Хумалог Р — человеческий инсулин.
2. Препараты пролонгированного действия.
1. Препараты средней продолжительности, семиленте. Действуют через 1-2 часа, максимум действия через 4-6 часов, общая продолжительность более 12 .часов.
1. Инсулин-семиленте.
2. Семилонг.
2. Длительного действия, ленте. Начало эффекта через 2 часа, максимум через 6-8 часов, общая продолжительность эффекта до 24 часов.
1. Инсулин-ленте.
2. Хумулин-ленте.
3. Монотард.
3. Сверхдлительного, ультраленте. Начало эффекта через 4-8 часов, максиум через 14-16 часов, общая продолжительность действия более 24 часов, до 36.
1. Инсулин-ультраленте.
2. Ультратард.
3. Хумулин-ультралонг.

 

В настоящее время созданы комбинированные препараты, включащие в себя инсулин короткого и пролонгированного действия. Например, мигстарт. Все инсулины короткого действия являются истинными растворами, потому выглядят как бесцветная прозрачная жидность. Вводить можно п\к, в\м, вв. Препараты пролонгированного действия являются суспензиями, потому выглядят как мутные жидкости, их нельзя вводить в\в. Нельзя смешивать в одном шприце препараты разной продолжительности действия.

 

Мехинзмы действия инсулина.

Рецепторы к инсулину находятся главным образом в печени, мышацах, жировой ткани. Основными эффектами являются гипогликемический и анаболический эффекты.

Сахароснижающий эффект инсулина свзяан с увеличением под его действием утилизации глюкозы клетками:

1. За счет увеличение проницаемости клеточных мембран для глюкозы, т.к. повышается активность специфического переносчика — GLUT-4. Соответсвенно, увеличивается вход глюкозы в клетку.
2. Активируется гексокиназа, глюкоза переходит в глюкозо-6-фосфат. Далее активируется ключевые ферменты дихотомического и апотомического пути окисления глюкозы. Вследствие чего повышается использование глюкозы на энергетические и пластические цели.
3. Происходит ингибирование ключевых ферментов ГНГ. Поэтому, уменьшается образование глюкозы.
4. Активируется фермент гликогенсинтаза в печени и мышцах. Глюкоза депонируется в виде гликогена.
5. Инсулин уменьшает содержание в крови кетоновых тел.
6. Способствует входу ионов калия в клетку.

 

Анаболическое действие заклчается в том, что под его действием усиливается синтез белков и липидов. Во многом является следствием активацией апотомического окисления.

Дозируют инсулин в единицах действия, дозу подбирают индивидуально в стационаре. Выбор доза зависит от:

1. Тяжести заболевания.
2. Массы тела больного.
3. Стажа заболевания.
4. Уровня глюкозы в крови и моче.
5. От суточных колебаний уровня глюкозы.

 

Приблизительно определть суточную доза инсулина можно исходя из того, что 1ЕД инсулина способствует утилизации 4-5 граммов глюкозы. Измерив уровень глюкозурии в суточной моче, зная, сколько глюкозы он потерял за сутки, можно подсчитать приблизительно необходимую суточную дозу инсулина.

При диабетической коме используют инсулин только короткого действия, вводят в\в, исходя из дозы 1\10ЕД на килограмм массы тела больного в час. Всего за время оказания помощи суммарная доза можент достигать 1ЕД на килограмм. Совместно с инсулином вводят раствор глюкозы и препараты калия для профилактики гипогликемии и гипокалийемии.

 

Нежелательные эффекты инсулина:

1. Аллергические реакции, для профилактики использовать либо высокоочищенные препараты свиного инсулина, либо, что идеально, инсулин, идентичныйы человеческому.
2. Липодистрофия в местах инъекций. Для профилактики надо чаще менять места инъекций, не вводить холодный раствор.
3. Гипогликемия, вплоть до развития гипогликемической комы. Для профилактики необходимо тщательно, индивидуально дозировать инсулин и соблюдать режим его применения. При гипогликемии — в\в 40% раствор глюкозы. Можно вводить препараты контринулярных гормонов, глюкагон, адреналин, глюкокортикоиды.

Классификация ПССП. Синтетические препараты, используют для лечения нетяжелых форм сахарного диабета второго типа. При тяжелой форме или резистентности к данным препаратам используют инсулин.

1. Производные сульфонилмочевины. Увеличивают выход инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Блокируют АТФ-зависимые калиевые каналы в бета-клетках. Развивается деполяризация мембраны, повышается вход ионов Ca, увеличивается выброс инсулина. Могут снижать секрецию глюкагона, уменьшать разрушение инсулина инсулиназой, повышать чувствительность тканей. Нежелательные эффекты: часто развивается гипогликемия, склонность к кетозу, угнетение кроветворения. Противопоказания: СД первого типа, кома диабетическая, тяжелая печеночная или почечная недостаточность, беременность и лактация.
1. Перое поколение.
1. Бутамид.
2. Букарбан.
3. Хлорпропамид.
2. Второе поколение. В сотни раз активнее.
1. Глибенкламид.
2. Глипизид.
3. Гликлазид.
4. Глимепирид.
2. Меглитиниды. Практически не отличаются по механизму действия от препаратов первой группы. Особенность — быстрое и короткое действие. Они назначаются непосредственно перед приемом пищи для предотвращения резкого подъёма уровня глюкозы после еды.
1. Репаглинид.
2. Натеглинид.
3. Бигуаниды. Механизм действия иной. Уменьшают всасывание глюкозы в кишечнике, снижают аппетит, из-за чего их хорошо использовать при сочетании СД с ожирением, повышают чувствительность рецепторов в тканях к инсулину, способствуют утилизации глюкозы тканями. Действуют только при повышенном уровне глюкозы в крови, поэтому гипогликемию вызывают крайне редко. Наиболее частые нежелательные эффекты: диспептические расстройства, лактоацидоз вплоть до развития лактоацидотической комы. Лактоацидоз развивается т.к. препараты стимулируют анаэоробный гликолиз, продуктом которого является лактат. Противопоказания: те же, что и у первой группы, + все состояния, сопровождающиеся гипоксией и ацидозом, например, дыхательная или сердечная недостаточность.
1. Фенформин.
2. Буформин (глибутид).
3. Метформин (глюкофаг).
4. Ингибиторы альфа-глюкозидазы.
1. Акарбоза (глюкобай). Механизм действия — за счет ингибирования альфа-глюкозидазы нарушает перевариивание полисахаридов и всасывание глюкозы в кишечнике. Эффективность невелика, применяют либо при леких формах диабета второго типа, либо в сочетании с другими препаратами. Наиболее частый нежелательный эффект — диспепсия.
5. Производные тиазолидиндиона.Основной механизм действия — повышение чувствительности клеток-мишеней к инсулину, за счет повышения экспрессии генов, отвечающих за синтез инсулиновых рецепторов.
1. Троглитазон. Нефротоксичен, применяется редко.
2. Розиглитазон.
3. Пиоглитазон.

 

Препараты тиреоидных гормонов и антитиреоидные гормоны.

 

Этапы синтеза тиреоидных гормонов:

1. Активный транспорт йода в щитовидную железу.
2. Переход йода в атомарный, катализируется пероксидазой.
3. Йодирование тирозина в составе тиреоглобулина с образованием МИТ и ДИТ (монойодтирозины и дийодтирозины).
4. Конденсация МИД и ДИТ между собой с образованием Т3 и Т4 (тироксин).
5. Протеолиз тиреоглобулина с участием ферментов протеаз и выход гормонов в кровь.

Все эти этапы контролируются ТТГ и при нарушении любого из этапов может развиться либо гипотиреоз, либо гипертиреоз.

 

Для лечения гипотиреоза используются препараты тиреоидых гормонов:

1. Тиреоидин, препарат животного происхождения, Т3 и Т4.
2. L-тироксин. Синтетический аналог.
3. Трийодтиронин. Синтетический аналог, значительно активнее тироксина.

Стимулируют все виды обмена.  В физиологических концентрациях оказывают анаболический эффект, проникают внутрь клетки, взаимодействуют с ядерными рецепторами и, тем самым, способствуют увеличению синтеза многих белков и ферментов. Поэтому способствуют росту и дифференцировке тканей. В больших концентрациях происходит разобщение окислительного фосфорилирования и катаболический эффект. Стимулируют рост костей и формирование скелета, стимулируют работу ЦНС, повышают чувствительность адренорецепторов в катехоламинам. Способствуют синтезу сурфактанта в легких. Применяют препараты внутрь для лечения гипотиреоза, для подавления избыточной тиреотропной функции гипофиза. Кроме того, можно вводить трийодтиронин в\в при микседематозной коме и использовать при синдроме дыхательных расстройств у недоношенных новорожденных, используется эффект повышения образования сурфактанта.

 

Антитиреоидные препараты, средства, угнетающие синтез тиреоидных гормонов. В зависимости от того, на каком этапе действуют, выделяют основные группы:

1. Угнетающие транспорт йода в щитовидную железу за счет конкуретного ингибирования переносчика.
1. Перхлорат калия, малоэффективен, угнетает кроветворение, может вызвать апластическую анемию, практически не используется.
2. Ингибиторы пероксидазы, основная группа. Нарушают образование атомарного йода, что ведет к угнетению всех последующих этапов синтеза тиреоидных гормонов. Эффект развивается постепенно, через неделю после начала применения, т.к. необходимо время для истощения депо тиреоидных гормонов. Очень сильно снижают уровень тиреоидных гормонов в крови, поэтому нежелательными эффектами может быть гипотиреоз, из-за снижения тиреоидных гормонов в крови по механизму обратной связи повышается продукция ТТГ в гипофизе, поэтому, увеличиваются размеры щитовидной железы (зобогенный эффект). Может усиливаться экзофтальм из-за избыточной продукции ТТГ, угнетаться кроветворение, может развиваться лейкопения вплоть до агранулоцитоза. Противопоказаны при беременности, обладают тератогенным эффектом. Можно при необходимости применять пропилтиурацил, т.к. не проходит через плаценту. Для профилактики зобогенного эффекта можно использовать либо с небольшими дозами  L-тироксина, либо из препаратами йода.
1. Мерказолил.
2. Пропилтиоурацил.
3. Метилтиоурацил.
3. Тормозящие высвобождение тиреоидных гормонов, одновременно уменьшающие выход ТТГ гипофиза. Эффект развивается достаточно быстро, поскольку нет увеличения продукции тиреотропного гормона, нет зобогенного эффекта, размеры щитовидной железы даже уменьшаются, что важно при хирургическом вмешательстве на щитовидной железе. Недостатком является очень быстрое привыкание. Поэтому самостоятельно их используют редко, обычно комбинируют с препаратами из предыдущей группы. Кроме того, часто возникают аллергические реакции на йод, симптомы йодизма, связанные с увеличением секреции желез ЖКТ и дыхательной системы.
1. Дийодтирозин.
2. Йодиды в больших дозах (калия или натрия йодид).
4. Разрушающие ткань щитовидной железы.
1. Радиоактивный йод-131. Разрушает ткань щитовидной железы благодаря локальному ее разрушению. Использоваться при опухолях щитовидной железы, как альтернативы операции по удалению щитовидной железы при тяжелом течении тиреотоксикоза. При послеоперационных рецедивах.