Лимфома Ходжкина. Неходжкинские лимфомы. Лимфаденопатии

Наиболее значимыми  факторами риска по данным РНПЦ ОМР  им. Н.Н.

Александрова  являются:

Поражение 3-х и более  лимфатических областей;

СОЭ ≥ 30 мм/ч при стадии Б и СОЭ ≥ 50 мм/ч при стадии А;

Экстранодулярное поражение;

Массивное поражение средостения;

Медиастинально-торакальный  индекс (МТИ) ≥ 0,33 или опухоль

средостения ≥ 7,5 см. МТИ  определяется как отношение поперечного  23

размера средостения к  поперечному размеру грудной  клетки на уровне

5-6 грудных позвонков по  прямой рентгенограмме.

Массивное поражение селезенки (наличие 5 и более очагов, диффузная

инфильтрация органа);

Наличие отдельных лимфоузлов диаметром > 5 см.

 

Лечение больных лимфомой Ходжкина всегда начинается с

полихимиотерапии. И только у больных с IА стадией без  факторов риска и

гистологическим вариантом  «лимфоидное преобладание» проводится

облучение пораженной зоны в суммарной очаговой дозе (СОД) 30-36 Гр.

Для больных лимфомой Ходжкина с благоприятным и промежуточным

прогнозом стандартной схемой полихимиотерапии является схема ABVD, а  для

лечения больных с неблагоприятным  прогнозом – схема BEACOPP.

Схема ABVD:

Доксорубицин 25 мг/м2 в/в, дни 1-й и 14-й

Блеомицин 10 мг/м2 в/в, дни 1-й  и 14-й

Винбластин 6мг/м2 в/в, дни 1-й  и 14-й

Дакарбазин 375 мг/м2 в/в, дни 1-й  и 14-й

Перерыв между курсами 2 недели. Начало следующего цикла на 15-й

день после предыдущего  введения химиопрепарата.

Схема BEACOPP:

Циклофосфамид 650 мг/м2 в/в, в 1-й день

Доксорубицин 25 мг/м2 в/в, в 1-й  день

Этопозид 100 мг/м2 в/в, дни 1-й  и 2-й, 3-й

Прокарбазин 100 мг/м2 внутрь, дни 1-7-й

Преднизолон 40 мг/м2 внутрь, дни 1-14-й

Винкрисктин 1,4 мг/м2 в/в, в 8-й  день

Блеомицин 10 мг/м2в/в, в 8-й  день

Начало очередного курса  через 7 дней после окончания приема

преднизолона или на 22- день от начала предыдущего курса.  24

К группе с благоприятным прогнозом относятся больные с I и II стадиями

без факторов риска. Лечение  начинается с химиотерапии – 2 курса ABVD.

Интервал между курсами  химиотерапии – 2 недели. Далее, через 2-3 недели

после завершения химиотерапии проводится облучение зон исходного

поражения. Разовая очаговая доза (РОД) – 2 ГР 5 раз в неделю. Суммарная

очаговая доза (СОД) – 30 Гр при полной регрессии опухоли, 36 Гр – при

частичной регрессии.

В группу с промежуточным прогнозом включаются больные с I и II

стадиями при наличии  хотя бы одного фактора риска. Вначале  проводятся 4

курса ABVD с интервалом между  курсами 2 недели. Через 2-3 недели после

завершения полихимиотерапии предпринимается облучение зон  исходного

поражения: РОД – 2 ГР 5 раз  в неделю, СОД – 30 Гр при полной резорбции

опухоли, 36 Гр – при частичной  регрессии.

В группу с неблагоприятным прогнозом включаются больные с III и IV

стадиями. Лечение начинается с полихимиотерапии: 8 курсов ABVD или

BEACOPP с интервалами между  курсами 2 недели. Через 3 недели  после

окончания полихимиотерапии предпринимается облучение зон  нодального

поражения: РОД – 2 ГР 5 раз  в неделю, СОД – 30 Гр при полной резорбции

опухоли, 36 Гр – при частичной  регрессии. Облучению подвергаются очаги

поражения скелета.

Для лечения первично-резистентных больных и больных с непрерывно-

рецидивирующими формами  заболевания применяется высокодозная

химиотерапия под защитой  аутотрансплантации костного мозга  или стволовых клеток.

 Прогноз

В настоящее время терапия лимфомы  Ходжкина, а это всё-таки злокачественное  заболевание, осуществляется достаточно успешно (в 70—84 % случаев удаётся достичь 5-летней ремиссии). По данным Национального института рака (США), пациенты, у которых полная ремиссия продолжается более 5 лет после окончания лечения, могут считаться окончательно излеченными. Количество рецидивов колеблется в пределах 30—35 %. 
Наиболее часто используются по меньшей мере 3 системы клинических прогностических факторов, предложенных наиболее крупными кооперированными группами: EORTC (European Organization for the Research and Treatment of Cancer), GHSG (German Hodgkin’s lymphoma Study Group) и NCIC/ECOG (National Cancer Institute of Canada и Eastern Cooperative Oncology Group).

 

Прогностическая группа	EORTC	GHSG	NCIC/ECOG
Благоприятная	благоприятная – favorable CS* I и II стадии без факторов риска	ранняя - early  CS I и II стадии без факторов риска	низкого риска – low risk CS IA с поражением одного лимфатического узла, гистологический вариант только лимфоидное преобладание или нодулярный склероз, размеры лимфатического узла не более 3 см и локализация в верхней  трети шеи, СОЭ менее 50мм/час, возраст менее 50 лет
Промежуточная	неблагоприятная - unfavorable CS I –II стадии с факторами риска A, B, C, D	промежуточная – intermediate  CS I –II А стадии с факторами риска A, B, C, D и II В стадия с факторами риска B, C	не специфицирована CS I –II стадии,  не входящие в группы низкого и высокого риска
Неблагоприятная	распространенная-advanced III и IV стадии	неблагоприятная – unfavorable CS IIB стадия с факторами риска A, D, а  также III и IV стадии	высокого риска - high risk CS I и II стадии с массивным поражением средостения или периферических лимфатических узлов или интраабдоминальное поражение, а также III и IV стадии
Факторы риска	А. массивное поражение  средостения – МТИ > 0.35  B. поражение лимфатических узлов > 4 областей (area)  C. СОЭ > 50 при стадии А и СОЭ > 30 при стадии В  D. возраст > 50лет	А. массивное поражение  средостения – МТИ > 0.35  B. поражение лимфатических узлов > 3 областей  C. СОЭ > 50 при стадии А и СОЭ > 30 при стадии В  D. экстранодаль- ное поражение (стадия Е)	А.возраст > 40 лет  B. гистологический вариант смешаннокле-точный или лимфоидное истощение  C. СОЭ > 50  D.поражение лимфатических узлов > 4 областей (area)

 

 

Осложнения лимфом и терапия при них

 

• Инфекции - обычно условнопатогенная  микрофлора.

• Обструкция верхней полой  вены, дыхательных путей, пищевода, мочевыводящих путей и ЖКТ. Инфильтрация ЦНС, легких, кожи и других систем органов. Анемия, лейкопения, лейкоцитоз, тромбоцитопения  или тромбоцитоз.

• Метаболические нарушения: гиперкальциемия, гиперурикемия.

• Влияние радиационной токсичности на чувствительные к  ней органы.

• Вторичная малигнизация (особенно ОМЛ), которая может последовать  за терапией.

 

Неходжкинские лимфомы

 

Неходжкинские лимфомы объединяют группу заболеваний, характеризующихся первичным локальным, преимущественно внекостномозговым опухолевым ростом лимфатической ткани. Эти лимфоидные опухоли различаются по морфологической картине, особенностям клинического течения, прогнозу.

Эпидемиология  
Стандартизованные показатели заболеваемости лимфо- и ретикулосаркомами колеблются в пределах 2—6,9 у мужчин, 0,9—5 у женщин.  
Неходжкинскими лимфомами мужчины заболевают значительно чаще, чем женщины, возраст их к моменту установления диагноза колеблется в больших пределах.

Классификация  
Варианты неходжкинских лимфом (лимфосарком) устанавливают в соответствии с морфологической классификацией ВОЗ, которые соотнесены со степенью злокачественности, представленной в «Международной рабочей формулировке неходжкинских лимфом для клинического применения».

Неходжкинские лимфомы  низкой степени злокачественности: 
— лимфоцитарный, диффузный тип;  
— пролимфоцитарный, нодулярный тип;  
— лимфоплазмоцитарный.

Неходжкинские лимфомы  промежуточной степени злокачественности: 
— пролимфоцитарно-лимфобластный, нодулярный тип;  
— пролимфоцитарный, диффузный тип;  
— пролимфоцитарно-лимфобластный, диффузный тип.

Неходжкинские лимфомы  высокой степени злокачественности: 
— иммунобластный, диффузный тип;  
— лимфобластный (макро-, микро-, со скрученным и нескрученным ядром), диффузный тип;  
— опухоль Беркитта.

Кроме того, выделена IV группа лимфом, не укладывающихся в эти  три категории:

— смешанные формы; 
— грибовидный микоз; 
— гистиоцитарная; 
— экстрамедуллярная плазмоцитома; 
— неклассифицируемые формы.

В отдельные разделы классификации  ВОЗ выделены грибовидный микоз, ретикулосаркомы (по современным понятиям большая часть последних представлена лимфоидными опухолями и незначительная — гистиоцитарным вариантом), плазмоцитома, неклассифицируемые лимфомы.

Для нодулярной лимфосаркомы характерно образование псевдофолликулярных структур, которые в отличие от истинных фолликулов определяются как в корковом, так и мозговом слоях лимфатического узла, имеют большие размеры, нечеткие контуры и относительно мономорфный клеточный состав.  
Диффузный тип роста свойствен всем вариантам неходжкинских лимфом. Диффузная лимфоцитарная лимфосаркома характеризуется тотальным разрастанием клеток типа малых лимфоцитов, инфильтрирующих стенки кровеносных сосудов, что приводит к полному стиранию нормального рисунка лимфатического узла. Подобные изменения аналогичны выявляемым при ХЛЛ, в связи с чем решающее значение в дифференциальной диагностике имеет комплекс клинико-гематологических признаков (временные параметры, локализация опухолевого процесса, картина периферической крови, костного мозга и др.).

Диффузной лимфоплазмоцитарной  лимфосаркоме свойственна сочетанная пролиферация лимфоидных и плазматических клеток, встречаются также плазматизированные лимфоциты. Изменения при этом варианте лимфосаркомы аналогичны картине, встречающейся при макроглобулинемии Вальденстрема; заболевание часто сочетается с различного типа моно-клональными гаммапатиями.

Диффузная пролимфоцитарная лимфосаркома характеризуется разрастанием клеток больших размеров, чем малые  лимфоциты, имеющих ядра округлой или  неправильной формы («рассеченные»  ядра), в которых просматриваются 1—2 нуклеолы. Хроматин ядра менее плотен, чем у малого лимфоцита. При генерализации  процесса наиболее часто поражаются периферические лимфоузлы, печень, селезенка, костный мозг (в 25—45% случаев). Пятилетняя выживаемость составляет 63—70%. Современное  лечение обеспечивает практическое выздоровление большей части  больных в I стадии процесса.  
При диффузной лимфобластной лимфосаркоме обнаруживаются разрастания клеток типа лимфобластов, среди которых встречаются макро-и микрогенерации. Могут обнаруживаться клетки с ядрами мозговидной (скрученной, конвалютной) формы. Они чаще наблюдаются у детей  
при локализации процесса в лимфатических узлах средостения и имеют, как правило» Т-клеточную природу. Для лимфобластной лимфосаркомы характерно наличие большого числа клеток в состоянии митоза, распадающихся клеток.

Диффузная иммунобластная лимфосаркома отличается массивным разрастанием крупных одно- или многоядерных клеток с большой центрально располагающейся нуклеолой и обильной зоной базофильной цитоплазмы. Выявляется большое число митозов, гибнущих клеток. Наряду с иммунобластами обнаруживается значительное число плазматических клеток. Прогноз неблагоприятный, пятилетняя выживаемость больных колеблется от 21 до 32%.

Лимфома Беркитта отличается мономорфной пролиферацией бластных клеток лимфоидного типа с гипербазофильной часто вакуолиэированной узкой цитоплазмой. На этом фоне типичной, хотя и неспецифичной, особенностью является наличие крупных макрофагов, которые создают картину «заездного неба». Существует мнение о близости клеток лимфомы Беркитта к частично бласттрансформированным В-лимфоцитам. В отличие от других форм неходжкинских лимфом опухоль первично локализуется  преимущественно   экстранодально.

При ретикулосаркоме (гистиоцитарной лимфоме), сравнительно редко встречающейся опухоли, обнаруживаются разрастания клеток с морфологическими и функциональными признаками макрофагов, крупные клетки округлой или вытянутой формы, содержащие светлое ядро средних размеров бобовидной формы с 1—2 нуклеолами, окруженное довольно широким ободком слабо базофильной цитоплазмы. Часть клеток обнаруживает способность к фагоцитозу. Клетки характеризуются высокой активностью неспецифической эстеразы, способностью выделять лизоцим, отсутствием специфических маркеров.

Недифференцируемый тип характеризуется пролиферацией резко анаплазированных клеток, имеющих крупное неправильной формы ядро, окруженное неширокой зоной слабобазофильной цитоплазмы. Полагают, что часть этих опухолей имеет лимфоидное происхождение.

Наряду с приведенной  классификацией используют и другие. Так, некоторые авторы предлагают подразделять лимфосаркомы в зависимости от первичной  локализации процесса; термином «лимфоцитома»  подчеркивается доброкачественность  течения внекостномозговых опухолей, состоящих преимущественно из зрелых форм малых лимфоцитов (или лимфоцитов и пролимфоцитов), образующих структуру  нодулярного роста. Поэтому они  выделены из неходжкинских лимфом низкой степени злокачественности в  отдельную группу лимфоидных опухолей.

Прогрессирование неходжкинских  лимфом может сопровождаться сменой морфологического варианта заболевания, трансформацией нодулярной лимфосаркомы в диффузную.

 

Клиническая картина 

 

Диагноз лимфомы основывается на исследовании морфологического субстрата, полученного при биопсии опухоли. Как правило, симптомы лимфомы – это значительное увеличение размеров лимфатических узлов на шее, в подмышечных впадинах или в паху. При этом, в отличие от инфекционных заболеваний, увеличенные лимфатические узлы безболезненны, их размеры не уменьшаются со временем и при лечении антибиотиками. Иногда, вследствие давления со стороны увеличенных печени, селезенки и лимфатических узлов, возникает чувство переполнения в животе, затруднения дыхания, распирающие боли в нижней части спины, ощущение давления в лице или на шее.