Существует ряд клинико-морфологических
признаков, характерных для заболеваний,
составляющих группу ВЗЛК.
В отличие от ТЗЛК при первичном
развитии ВЗЛК в коже быстро
наступает метастазирование процесса
во внутренние органы, что происходит
у подавляющего числа больных в период
от нескольких месяцев до 2 лет.
Наиболее типичным клиническим
проявлением для заболеваний
данной группы является развитие
на коже солитарных или локализованных
в виде групп опухолей сферической формы
с гладкой блестящей поверхностью, темно-фиолетового
цвета, плотноэластической консистенции.
Более редкими проявлениями являются
бляшки, размеры которых могут варьировать
(рис. 2). Клинически ВЗЛК имеют сходство
с доброкачественными лимфоплазиями кожи:
лимфоцитомой, лимфоцитарной инфильтрацией
кожи Иесснера-Канофа и др.
Архитектоника пролиферата в
большинстве случаев первичных
ВЗЛК отличается от таковой
при ТЗЛК. Для ВЗЛК характерно
расположение пролифератов в нижних отделах
дермы, хотя по мере развития процесса
клетки пролиферата могут распространяться
и в более поверхностные отделы дермы,
оставляя в четко сформированных узловатых
элементах узкую полоску интактного коллагена
под атрофичным эпидермисом.
Клеточный состав пролиферата
может содержать клетки любой
линии дифференцировки и степени
зрелости В-лимфоцитов, начиная от
лимфобластов, центробластов, центроцитов
и заканчивая клетками памяти,
или развиваться по линии плазмоклеточной
дифференцировки от иммунобластов до
лимфоплазмацитоидных и плазматических
клеток. Форма ВЗЛК определяется по той
нормальной клетке, на которую больше
всего похожа злокачественная клетка.
Наиболее часто диагностируются следующие
клинико-морфологические формы ВЗЛК: лимфома
из клеток фолликулярного центра, смешанная
мелко- и крупноклеточная, лимфома из мантийных
(центроцитарных) клеток, крупноклеточная,
плазмоцитома.
Прогноз зависит от формы и
стадии болезни. Продолжительность
жизни колеблется от 2 до 5 лет.
У 50% больных ТЗЛК с помощью ПЦР выявляются
тестами.
Диагностика
Методы, применяемые в диагностике
ЗЛК, в значительной мере определяются
клинической формой заболевания
и его стадией развития. Наиболее
трудной является диагностика
ранних стадий грибовидного микоза
ввиду их клинического и гистологического
сходства с другими дерматозами. У таких
больных диагноз устанавливается более
достоверно при применении комплекса
следующих лабораторных методов:
• гистологическое исследование;
• иммунофенотипическое исследование
[5];
• молекулярно-биологическое (ПЦР)
[6];
• цитогенетическое (хромосомный
анализ).
При эритродермических вариантах
ЗЛК диагностическую значимость
приобретают цитологические исследования
морфологического состава крови,
поскольку при эритродермиях ввиду тотального
воспалительного поражения кожи в крови
удается обнаружить атипичные лимфоциты,
пролиферирующие в коже. Следует иметь
в виду, что обычное гистологическое исследование
у таких больных является малоинформативным,
так как воспалительный компонент преобладает
над пролиферативным. Таким образом, целесообразно
больным эритродермиями проводить подсчет
различных морфологических вариантов
лимфоцитов. Анализ подобной лимфоцитограммы
должен проводиться при подсчете не менее
200 лимфоцитов. При этом должны быть обозначены
все варианты атипичных форм лимфоцитов
(клеток Сезари): мелкоклеточные, крупноклеточные
и двуядерные.
В некоторых клинических ситуациях
диагноз у больных эритродермиями
подтверждается цитологическим
исследованием пунктата лимфатического
узла или его гистологией. В случаях когда
возникает необходимость дифференциальной
диагностики эритродермических вариантов
ЗЛК и системных лимфопролиферативных
заболеваний, показана стернальная пункция
и/или трепанобиопсия.
При опухолевых вариантах ЗЛК (III стадия
классической формы грибовидного микоза,
"обезглавленная" форма, ВЗЛК) диагноз
устанавливается на фоне гистологического
исследования, которое учитывает степень
эпидермотропизма, выраженность и состав
клеточного пролиферата, иммунофенотипического
анализа клеток пролиферата [7]. В диагностике
лимфопролиферативных заболеваний этот
метод позволяет: подтвердить или исключить
моноклональность пролиферации лимфоцитов;
уточнить, к какой (суб-) популяции относятся
злокачественные лимфоциты данного клона;
оценить степень опухолевой прогрессии
по маркерам, отражающим злокачественность
(Ki 67, аберрантные маркеры, экспрессия
онкобелков, гиперэкспрессия белка bcl
2).
Больные с подозрением на ЗЛК
должны проходить тщательное
обследование для исключения вовлечения
в патологический процесс внутренних
органов, как-то: рентгенограмма легких
в прямой и боковой проекциях, ультразвуковое
исследование органов брюшной полости
и лимфатических узлов, а при необходимости
и компьютерная томография внутренних
органов.
Лечение
ЗЛК
При определении методов лечения
ЗЛК необходимо учитывать пролиферативный
характер процесса, иммунозависимый
тип опухолей, обусловленный нарушением
взаимодействия иммунокомпетентных
структур кожи, наличие (в зависимости
от клинического варианта ЗЛК) воспалительного
компонента в очагах поражения, а также
эндогенной интоксикации организма, присущей
любому опухолевому процессу. Тактика
лечения должна быть оптимальной и индивидуальной
для каждого больного с учетом возраста,
клинической формы заболевания, распространенности
кожного процесса, стадии его развития,
морфологического и иммунофенотипического
типа опухоли, характера поражения других
органов и систем, сопутствующей патологии.
Многолетние наблюдения и лечение больных
ЗЛК свидетельствуют о том, что на ранних
стадиях развития заболевания при удовлетворительном
самочувствии больные ЗЛК не нуждаются
в активной противоопухолевой терапии.
В этом периоде лечение может быть ограничено
применением наружной терапии. Отмечено,
что чем позднее начинают применять противоопухолевые
цитостатические препараты, тем более
длительное время удается сдерживать
процесс на стадии "спокойного" клинического
течения. Однако при быстром прогрессировании
и распространении процесса, явной тенденции
к развитию крупных очагов опухолевого
характера, а также при появлении симптомов
поражения других органов необходимо
начинать адекватную противоопухолевую
терапию. Арсенал современных лечебных
методов, применяемых в терапии больных
ЗЛК, достаточно широк. Это дезинтоксикационные,
противовоспалительные и десенсибилизирующие
средства, кортикостероидные и химиотерапевтические
препараты, фотохимиотерапевтическое
лечение (ПУВА-терапия, фотоферез, фотодинамическая
терапия), иммунные препараты (интерфероны,
интерлейкины, моноклональные антитела,
антитимоцитарный глобулин и пр.), препараты
ретиноевой кислоты, лучевая терапия,
наружные средства. Указанные методы терапии
могут проводиться по показаниям как самостоятельно,
так и в различных комбинациях. В комплексной
терапии больных ЗЛК большое значение
имеет тактика диспансерного наблюдения
больных, исключение факторов, способствующих
прогрессированию заболевания в быту
и на работе, а также своевременное решение
вопроса о трудоспособности больных.
Применение кортикостероидных препаратов.
На ранних стадиях ЗЛК, когда
больных беспокоит зуд, а основным
клиническим проявлением является
появление пятен, кортикостероидные
препараты могут применяться
в виде наружных форм (желательно
использовать негалогенезированные препараты).
В связи с тем что у больных ЗЛК очаги поражения
способствуют развитию явлений атрофии,
пойкилодермии, лечение наружными кортикостероидными
препаратами не должно быть непрерывным,
его следует проводить короткими курсами
– не более 2–3 нед. При отсутствии эффекта
от наружного применения кортикостероидных
мазей необходимо назначать гормональные
препараты per os или в виде инъекций. Этот
вид терапии можно проводить в сочетании
с дезинтоксикационными и противовоспалительными
средствами или в комплексной противоопухолевой
терапии. При отсутствии противопоказаний
начальная максимальная суточная доза
преднизолона может составлять от 25 до
60 мг в зависимости от тяжести патологического
процесса. Обычно в течение 2–3 нед приема
препарата можно добиться стойкого клинического
эффекта: уменьшения зуда, стихания воспалительных
явлений, уменьшения инфильтрации кожи
в очагах поражения, сокращения размеров
регионарных лимфатических узлов. Затем
дозу преднизолона постепенно снижают
каждые 5–7 дней с учетом тяжести течения
процесса и динамики клинических проявлений
на 5–10 мг до дозы 15–20 мг в сутки. При наступлении
стойкой ремиссии суточная доза может
быть уменьшена до 5–10 мг. Полностью отменить
прием кортикостероидных гормонов удается
в единичных случаях. В отдельных случаях
возможно применение кортикостероидов
пролонгированного действия, например
препарата "Дипроспан" (бетометазон).
В зависимости от тяжести течения заболевания
его назначают по 1–2 мл, курс лечения 3–5
инъекций. Дипроспан целесообразно назначать
в ситуациях, когда пероральное применение
кортикостероидов противопоказано, поскольку
при его использовании трудно устанавливать
поддерживающую дозу по окончании курса
лечения. Для профилактики осложнений
при длительном приеме кортикостероидов
необходимо назначать препараты калия,
антиоксиданты, анаболические стероиды
(нерабол, метандростенолон, ретаболил),
антитромботические средства (гепарин,
ацетилсалициловая кислота). Больным также
следует соблюдать диету, ограничивающую
углеводную и жирную пищу.
Клинический опыт показывает, что
только в начальных стадиях
ЗЛК, в частности у больных
грибовидным микозом в эритематозно-эритродермической
стадии, можно добиться полной
клинической ремиссии с помощью
кортикостероидной терапии. У таких
больных преднизолон, обладающий мощным
противовоспалительным и некоторым цитостатическим
эффектом, является первым и незаменимым
средством. При инфильтративно-бляшечной
и опухолевой стадии классической формы
грибовидного микоза, его эритродермической
форме и при опухолевых формах ЗЛК лечение
кортикостероидными препаратами должно
проводиться в комплексе с цитостатическими
средствами.
Лечение
химиотерапевтическими препаратами.
Для лечения
больных ЗЛК применяют цитостатические
препараты различных химических
групп, как правило, в сочетании с кортикостероидными
препаратами. Если цитостатические препараты
применяются впервые и на ранних стадиях
кожных лимфом низкой степени злокачественности,
лечение может быть назначено в виде монохимиотерапии,
т.е. в комплексную терапию таких больных
включается только один цитостатический
препарат. Наиболее эффективным для лечения
больных ЗЛК является отечественный препарат
"Проспидин" (проспидия хлорид), который
относится к группе синтетических алкилирующих
цитостатических средств. Он обладает
уникальной способностью оказывать цитостатический
эффект избирательно на пролиферирующие
клетки в коже, т.е. является дерматотропным.
Кроме того, проспидин по сравнению с другими
цитостатическими средствами оказывает
минимальное угнетающее воздействие на
кроветворную и иммунную системы организма.
Проспидин вводится ежедневно внутримышечно
в суточной дозе 100–200 мг до курсовой дозы
3–4 г, которая в отдельных случаях может
быть увеличена до 5–6 г. Через 1,5–2 мес
курс лечения повторяют, при необходимости
проводят 4–6 курсов. Из побочных эффектов
редко наблюдаются парестезии, которые
прекращаются по окончании лечения, и
повышение артериального давления. Иногда
возникают лейкопения и лимфопения, быстро
купирующиеся после окончания курса лечения.
Как правило, лечение проспидином сочетают
с кортикостероидными препаратами, в частности
с преднизолоном, доза которого определяется
индивидуально для каждого больного, но
обычно находится в пределах 20–40 мг в
сутки. Клинический эффект чаще всего
становится заметным после получения
больными 1,5–2 г проспидина. К этому сроку
уменьшается зуд, снижаются явления воспаления
и инфильтрации в очагах поражения, уменьшаются
размеры опухолей и лимфатических узлов.
Следует иметь в виду, что проспидин относится
к препаратам, обладающим выраженным последействием,
поэтому регресс очагов поражения, как
правило, продолжается и после прекращения
курса терапии. В качестве монотерапии
может применяться циклофосфан, относящийся
к алкилирующим цитостатикам. Препарат
вводится внутривенно или внутримышечно
в дозе 200–400 мг в сутки до 4–6 г на курс,
по показаниям курсовая доза может быть
увеличена до 8–12 г. Необходимо проводить
контроль за морфологическим составом
крови каждые 3–5 дней лечения, так как
препарат способен угнетать эритро- и
лейкопоэз. Значительно реже применяются
такие препараты, как эмбихин (хлорметил)
и допан (хлорэтиламиноурацил).
При лечении
больных с синдромом Сезари и
В-клеточными лимфомами в последние
годы в качестве монотерапии стали
применять новое цитостатическое
средство "Флударабин". При клинических
вариантах ЗЛК, которые характеризуются
высокой степенью злокачественности,
проведения монохимиотерапии бывает недостаточно
для купирования процесса, в таких случаях
необходима замена одного цитостатического
препарата другим или применение полихимиотерапии
(ПХТ). ПХТ больных ЗЛК обычно включает
2–3 цитостатических препарата, имеющих
различный механизм действия. В течение
многих лет накоплен опыт применения следующих
наиболее эффективных комбинаций химиотерапевтических
препаратов:
• проспидин + винкристин (винбластин)
+ преднизолон;
• проспидин + циклофосфан + преднизолон;
• проспидин + циклофосфан + винкристин
+ преднизолон;
• проспидин + метотрексат + преднизолон.
Винкристин и винбластин вводят
1 раз в неделю внутривенно по 0,5–1 мг и
5–10 мг соответственно, всего на курс 5–7
инъекций. В день введения винкристина
или винбластина другие цитостатические
препараты не назначаются. При использовании
этих препаратов возможны побочные явления:
диспепсические расстройства, язвенный
стоматит, алопеция, угнетение системы
кроветворения. Это требует периодического
лабораторного контроля в процессе лечения.
Метотрексат
при ПХТ назначается по 25 мг внутривенно
1 раз в 5–7 дней до курсовой дозы 150–250
мг. Препарат можно применять перорально
по 2,5–5 мг ежедневно до указанной курсовой
дозы. В день инъекции метотрексата другие
цитостатические препараты не вводятся.
Препарат следует назначать осторожно
в связи с возможными осложнениями в виде
язвенно-некротических поражений слизистых
оболочек желудочно-кишечного тракта,
диспепсических явлений, гепатита, угнетения
кроветворения. Меркаптопурин назначается
внутрь, суточная доза составляет 50–200
мг, курс лечения 1–3 мес. Перерывы между
курсами ПХТ длятся 3–4 нед, при достижении
выраженного клинического эффекта они
могут быть продлены до 3–4 мес. Наряду
с указанными вариантами ПХТ, некоторые
дерматологи предпочитают проводить лечение
по протоколам, принятым в гематологической
практике. Наиболее часто используются
схемы СНОР и СОР.
Иммунотропная терапия. В последние
десятилетия для восстановления
нарушенных функций иммунного
гомеостаза в терапию больных
ЗЛК стали включать иммунотропные
препараты, применяющиеся чаще
в комплексе с ПХТ. Наиболее
полно изучены и широко внедрены в практику
интерфероны – ИФН (человеческий иммунный
ИФН, человеческий фибробластный ИФН,
человеческий лейкоцитарный ИФН). В России
довольно хорошо изучен реаферон (ИФН
a-2a). В отдельных случаях целесообразно
назначение индукторов ИФН: циклоферона
(метилглюкамина акридонацетат), амиксина
(тилорон).