Методы медицинской генетики

Микробиологические  методы  используются  для анализа присутствия в биологическом образце определенных веществ – аминокислот, сахаров и др., необходимых  для  роста  определенных  штаммов  микроорганизмов.  Этот метод лежит в основе известного теста Гатри, применяемого при диагностике фенилкетонурии, гистидинемии, галактоземии и лейциноза.

 

 

 

Глава 2. Синдромологический подход в медицинской генетике

2.1. Синдромы наследственных заболеваний

 

Многие наследственные заболевания  носят характер синдромов. Частота  синдромного проявления может объясняться  развитием заболеваний, исходящих  из определенных зародышевых листков.

Поскольку в наследственной патологии практически не обнаружено до сих пор патогномоничных признаков, то врачу чаще приходится сталкиваться с ситуацией, когда один и тот  же признак встречается при нескольких и даже многих формах. Например, более 150 форм наследственных заболеваний  включают в свой симптомокомплекс нарушения слуха²⁴.

Чрезвычайно редко наследственные болезни проявляются только моносимптомом. Поэтому задача врача состоит в том, чтобы выявлять при клиническом осмотре дополнительные признаки, существенно облегчающие дифференциальную диагностику. Например, при наличии у больного врожденного порока сердца необходим тщательный осмотр кистей верхних конечностей, так как обнаружение укорочения первого пальца кисти или наличие трех фаланг вместо двух наводит мысль на доминантно наследуемый синдром Холта-Орама (синдром рука—сердце). Это относится, прежде всего, к врачам-кардиологам и кардиохирургам, так как больные с этим синдромом часто являются пациентами кардиологических отделений и клиник сердечно-сосудистой хирургии²⁵.

Искривление нижних конечностей  рахитического типа может быть следствием нарушенного обмена в костях или  нарушений процессов роста и  развития хряща, наблюдающихся при более чем 40 различных наследственных болезнях.

Огромное число наследственных заболеваний (более 300) сопровождаются поражением кожи, а также придатков  кожи - ногтей (гипоплазия или дисплазия), что встречается более чем  при 20 генетически обусловленных  нозологиях. Синдромологический подход к диагностике наследственных форм патологии в дерматологии велик, как ни в какой другой области медицины.

Наследственные синдромы с вовлечением в процесс зубов  постоянно встречаются в практике стоматологов. Не менее 20 наследственных синдромов сопровождаются изменением зубов (дистрофия эмали, неправильная форма зубов, сверхкомплектность, раннее выпадение, множественный кариес и др.). Дефекты зубочелюстной системы наблюдаются нередко при мукополисахари-дозах, синдроме Элерса-Данло, пахионихии, фосфат-диабете, синдроме де Тони-Дебре-Фанкони и многих других²⁶.

Синдромология как раздел медицины - это область этиологически ясно определяемых заболеваний с многообразными клиническими проявлениями. Другими словами - синдромология это область нозологических заболеваний с поражением 2-х и более органов или систем человеческого организма. 

Наиболее демонстративна синдромология в области врожденных дефектов развития, где в результате наследственного изменения (генная или хромосомная мутация) нарушается эбриональная дифференцировка одновременно различных органов (эмбриональная плейотропия) и формируется специфический симптомокомплекс врожденных пороков развития, т.е. синдром.    

Международная рабочая группа экспертов  по врожденным нарушениям морфогенеза  рекомендует определять синдром как «комплекс патогенетически родственных врожденных аномалий развития не являющихся следствием одной секвенции (последовательности) или политопного дефекта поля развития»²⁷.     

Секвенция или  последовательность - этим термином определяется результат первичного начального врожденного дефекта, который в силу патогенетических взаимодействий вызывает последующие дефекты, тесно связанные с этим начальным дефектом. Примером этого понятия может служить секвенция Поттер  - симптомокомплекс аномалий плода в виде необычного лица (лицо плода), множественных характерных контрактур и деформаций конечностей. Все эти дефекты обусловлены маловодием или отсутствием околоплодных вод. В свою очередь - маловодие может быть обусловлено рядом разнообразных причин: идиопатическое маловодие, агенезия или другие врожденные дефекты почек, атрезия уретры.      

   Дефект поля развития. Поле развития подразумевает некоторую упорядоченность и иерархию определенных регионов эмбриона в развитии. Эти области получили название поля развития. Важно, что эти поля развития реагируют сходным образом на различные повреждающие факторы. Если в эту реакцию вовлекаются близко расположенные анатомически структуры, то это обозначают как «монотопный дефект поля развития», а если вовлекаются анатомически более отдаленные структуры - то это «политопный дефект поля развития».

 

 

2.2 Базовые понятия   синдромологии врожденных дефектов

 

 

 Базовыми понятиями в  синдромологии врожденных дефектов являются понятия врожденного порока развития, дизрупции, деформации и дисплазии²⁸.

• Врожденный порок развития - морфологический или анатомический дефект органа, части органа или области тела в результате генетически (или онтогенетически) детерминированного нарушения эмбриональной дифференцировки.
• Дизрупция - морфологический или анатомический дефект органа, части органа или области тела в результате внешнесредового воздействия на развитие эмбриона или плода.
• Деформация - анатомическое нарушение формы или положения органа или части тела в результате внешних, чаще механических, воздействий на плод без нарушений эмбриональной дифференцировки.
• Дисплазия - морфологический дефект клеток или тканевых структур в результате генетически (или онтогенетически) детерминированного нарушения дифференцировки клеток или тканей.

 

Врожденные пороки развития 

Приблизительно 2-3% новорожденных  имеют серьезные врожденные пороки развития.  

Врожденные пороки могут  быть простыми и сложными, чем позже  срок возникновения врожденного  порока, тем больше вероятность, что  вслед за ним не возникнут патогенетически связанные с ним дефекты рядом расположенных эмбриональных структур - так возникают простые врожденные пороки развития. Если же дефект возникает на ранних сроках эмбриогенеза, то вероятность вовлечения рядом расположенных структур достаточно высока - так возникает каскад множественных врожденных пороков развития или секвенция врожденных пороков развития.

Деформации 

Этот тип врожденных дефектов обнаруживается приблизительно у 1-2% новорожденных  и наиболее частыми дефектами  являются косолапость, врожденный вывих  бедра и позиционный сколиоз. Деформации наиболее часто возникают  в поздний плодный период в  результате воздействия трех основных причин и предрасполагающих факторов: механические причины, врожденные пороки развития, функциональные причины. 

Механические причины  деформаций наиболее часты и возникают  на фоне гипокинезии плода.  

У 7,6% новорожденных причиной деформаций являлись врожденные пороки развития плода²⁹. Наиболее частыми из них и наиболее тяжелыми прогностически являются врожденные пороки развития нервной системы. Примером может служить менингомиелоцеле, когда первичный дефект в виде spina bifida является причиной последующих дефектов в виде врожденного вывиха бедра и врожденной косолапости.

Дизрупции

Точная частота дизрупций неизвестна, но примерно она оценивается от 1% до 2% у новорожденных. Дизрупции возникают в результате воздействия различных причин: сосудистые факторы, аноксия, инфекции, радиация, тератогены, амниотические тяжи, механические факторы и диспластические поражения. Тип и тяжесть дизрупции зависит от срока беременности, локализации воздействия и степени повреждения тканей.

 

 

 

2.3 Биологические типы синдромов

 

 

        Организм человека с точки зрения структурно-функциональной организации можно представить в виде иерарxии определенныx уровней и соответственно этим уровням определить биологические типы синдромов:

1. Метаболический уровень (синдромы дисметаболизма);
2. Тканевой уровень (синдромы дисплазий);
3. Органный уровень (синдромы врожденныx пороков развития и синдромы дизрупций);
4. Региональный уровень (синдромы деформаций)³⁰.

 

 Для каждого из 4-x типов  синдромов можно определить xарактерные клинические, фенотипические и генетические xарактеристики.  

Изолированные врожденные дефекты  развития, как правило, не вызывают особых трудностей в их диагностике. Совсем иная ситуация наблюдается в  области множественных врожденных дефектов развития, где эмпирический опыт и знания о диагностике и  лечении детей с изолированными врожденными дефектами уже является не только недостаточным, но часто и  ошибочным. 

Констатация у ребенка  врожденного дефекта развития ставит перед клиницистом следующие  вопросы:

1. К какому типу патологии относится данный дефект (врожденный порок развития, дизрупция, деформация или дисплазия);
2. Насколько часто с этим врожденным дефектом встречаются ассоциации в виде других врожденных дефектов или заболеваний клинически еще не проявляющихся;
3. С какой частотой данный врожденный дефект является симптомом синдромальной формы патологии;
4. Какие синдромы наиболее часто встречаются при данном врожденном дефекте.

Ответы на эти вопросы  являются первым - диагностическим  этапом практической работы синдромолога. Конечной целью этого этапа является диагностика дополнительных врожденных дефектов развития и заболеваний или диагностика определенного синдрома. В случае диагностики синдромальной формы патологии в большинстве случаев становится ясной дальнейшая врачебная тактика в отношении консервативного или оперативного лечения и медико-генетического прогноза в семье больного ребенка. Информация о прогнозе для жизни и здоровья при том или ином синдроме имеет чрезвычайно большое значение и является основной целью врачебной работы.

Таким образом, многие формы наследственной патологии проявляются настолько специфическим фенотипом, что клинический анализ с синдромологическим подходом позволяет поставить точный диагноз. Однако широкий клинический полиморфизм наследственных болезней, их фенокопии, частичное совпадение симптомов разных заболеваний (наследственных и ненаследственных), необходимость выявления гетерозиготных носителей или носителей сбалансированных транслокаций (инверсий) требуют применения лабораторных методов диагностики, которые при наследственной патологии всегда более точны, чем клинические методы.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Заключение

 

Обобщая все изложенное, можно сделать следующие выводы.

Человек как объект генетических исследований, отличается от других живых  организмов целым рядом особенностей, которые делают его неудобным  для изучения. Это связано с  его социальной природой и особенностями  генетической организации. Несмотря на трудности, к настоящему времени успехи в познании наследственности человека весьма значительны. Они базируются как на законах классической генетики, которые имеют универсальное значение и в полной мере применимы к человеку, так и на успехах молекулярной генетики последних десятилетий.

Существуют различные  методы изучения наследственных болезней, главными из них являются клинико-генеалогический, близнецовый, популяционный, цитогенетический, биохимический и молекулярно-генетический.

Многие наследственные заболевания  носят характер синдромов. До сих пор в наследственной патологии не обнаружено патогномоничных признаков. Широкий клинический полиморфизм наследственных болезней,  частичное совпадение симптомов разных заболеваний требуют применения лабораторных методов диагностики, которые при наследственной патологии всегда более точны, чем клинические методы.

Из всего многообразия методов  молекулярная  диагностика  является  наиболее  объективным  методом  верификации  наследственных заболеваний. Особое  место  в  этой  группе  занимают   методы  ДНК-диагностики (зондовой).  Они позволяют  диагностировать  заболевание  на  уровне  первичного  молекулярного  дефекта - патологического  гена.  Ее  точность  в  установлении  причины  наследственного  дефекта абсолютна.

 

 

 

Список использованной литературы

 

1. Балахонов, А.В. Ошибки развития / А.В. Балахонов. - Л.: Изд-во Ленингр. ун-та, 1990. - 280 с.
2. Биология / Под ред. В.Н. Ярыгина. – М.: Высшая школа, 1998.
3. Бочков, Н.П. Клиническая генетика / Н.П. Бочков. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2004. – 448 с.
4. Вельтищев,  Ю.Е.,  и соавт.  Прогресс  генетики  и его значение  для педиатрии  / Ю.Е. Вельтищев //  Рос.  вестн. перинат. и педиатр. - №5. - 2001 г. - с. 6-13.
5. Гайнутдинов, И.К. Медицинская генетика / И.К. Гайнутдинов, Э.Д. Рубан. – Ростов н/Д: Феникс, 2009. – 314 с.
6. Горбунова, В.Н. Медицинская генетика: Учебник для студентов медицинских вузов и слушателей последипломного образования / В.Н. Горбунова. – М. Медицина, 2006.
7. Горбунова, В.Н. Молекулярные основы медицинской генетики / В.Н. Горбунова. – СПб.: Интермедика, 1999.
8. Демикова,  Н.С.  Компьютерная  справочно-информационная  система по  методам исследований при наследственных нарушениях обмена веществ // Рос. вестн. перинат. и педиатр., №6.  2001 г. - с. 47-49.
9. Заяц, Р.Г. Основы общей и медицинской генетики: учебное пособие для студентов медицинских институтов / Р.Г. Заяц, И.В. Рачковская. – Мн.: Вышэйшая школа, 1998. – 255с.
10. Клиническая диагностика врожденных пороков развития. Методическое пособие для студентов медицинских ВУЗов и врачей. - М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2001. - 32 с.
11. Козлова, С.И.  Наследственные  синдромы и медико-генетическое  консультирование / С.И. Козлова. - М: Медицина, 1996 г. – 132 с.
12. Лильин, Е.Т. Генетика для врачей / Е.Т. Лильин, Е.А. Богомазов, П.Б. Гофман-Кадошников. – М.: Медицина, 1990.
13. Медицинская генетика: учебно-методическое пособие для студентов педиатрического факультета / Парамонова Н.С. [и др.]. – Гродно: ГрГМУ. – 2009. – 103с.
14. Мутовин, Г.Р. Основы клинической генетики / Г.Р. Мутовин. – М: Высшая школа, 2001. – 234 с.
15. Солониченко, В.Г. Синдромология в практике врача-генетика / В.Г. Солониченко [Электронный ресурс] / В.Г. Солониченко // Genetics. Общая синдромология.    -    Режим доступа: http://genetics.rusmedserv.com/syndrom/common/
16. Тератология человека. Руководство для врачей / Кириллова И.А., Кравцова Г.И., Кручинский Г.В. и др.; под ред. Лазюка Г.И. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1991. - 480 с.
17. Трошин, В.М. Медицинская генетика / В.М. Трошин, Т.М. Радаева - Н-Новгород, 1992 г.
18. Шевченко, В.А. Генетика человека: учебное пособие для студентов вузов / В.А.Шевченко, Н.А. Топоркина, Н.С. Стволинская. – 2-е изд. – М.: Владос, 2004. – 239с. 
19. Шейбак, М.П. Клинико-генеалогический метод изучения наследственности человека: методические рекомендации для студентов / М.П. Шейбак, Т.А. Лашковская. – Гродно, 1996. – 17с.
20. Щипков, В.П. Общая и медицинская генетика: учебное пособие для студентов медицинских вузов / В.П. Щипков, Г.Н. Кривошеина. – М.: Асадема, 2003. – 254с.