Патология углеводного обмена

Инсулинзависимый сахарный диабет- аутоиммунное заболевание

При этом типе Д происходит разрушение бета- клеток в рез-те аутоиммунных реакций.

Нарушение синтеза гликогена  и жиров при дефиците Инсулина.

Для всех форм СД характерна сниженная  толерантность к Гл,т.е.  гиперглюкоземия после приема пищи или даже натощак.

 Причины гиперглюкоземии:

-  Потребление глюкозы   мыщцами и жировой тканью ограничено,т.к.  при отсутствии Инс  на   - поверхности миоцитов   и адипоцитов  нет ГЛЮ-4.

-  в печени Гл не  используется  для запасания   в форме гликогена и не используется для синтеза жиров. Ферменты гликолиза и  ПВК-ДГ находятся в неактивной форме, заторможен  переход Гл в ацетил-КоА, необходимый для синтеза ЖК.

-  Активирован ГНГ за счет  глюкагона и возможен синтез  за счет АмК и глицерина.

Другими характерным признаком  СД  является повышенная концентрация в крови ЛПОНП, СЖК и главное  кетоновых тел. Повышенное содержание ЖК в крови  ведет к поглощению их печенью, где из них синтезируются  ТГ ( в адипоцитах) , который далее в составе ЛПОНП секретируются в кровь. Другая часть ЖК вступает на путь  бета- окисления в митохондриях печени, образуется СН₃-СО-SКоА, из которого даоее синтезируются кетоновые тела.

   Коматозные   состояния  ( острые осложнения ) при СД как результат нарушения обмена глюкозы и жиров

   При СД возможны три  основных коматозных состояния: кетоацидотическая кома с абсолютной ИНС недостаточностью;  гиперосмолярная кома с умеренной недостаточностьюИНС;лактатацидотическая  кома с выраженной гипоксией, сепсисом,  СС шоком . При инсулинотерапии может быть  гипогликемическая кома, связанная с передозировкой ИНС.

 Первые три состоянии возможны  не только при СД, но и при   действии многих др.  факторов  ( токсических,  инфекционных).

Три основные формы коматозных состояний  никогда не встречаются в отдельности. Обычно проявляется какая-то из низ, обычно гиперосмолярный синдром. В период комы  С-пептид  и иммунореактивный ИНС в крови не определяются, гипергликемия отмечается всегда (20-30 ммоль/л, иногда и более)  Ацидоз при диабетической коме- это накопление органических кислот: кетоновых тел, лактата, пирувата, конц-я кетоновых тел- 2ммоль/л, что в 200 раз превышает норму. Она повышается как следствие повышенного   синтеза кетоновых.тел в печени, но и является  результатом олигурии и анурии, которые часто бывают при коме.   рН крови снижается до 7.0 и ниже ( при норме 7.4)

    Развивается дегидратация  организма: дефицит воды может  быть до 10% л  от общей массы  тела. Количество  циркулирующей  жидкости уменьшается на 25-30%, в  результате чего снижается АД.

  Отмечается  кислородное и  энергетическое голодание миокарда, уменьшение объема крови, что  ведет к ССН. Возможны повышенная  свертываемость крови, ИМ. Инфаркты  паренхиматозных органов, Инсульт,  Тромбозы.

   Диабетическая кома развивается   медленно, несколько дней, иногда  нес. часов.   Появляются тошнота, рвота, черты заостряются, глаза западают, сознание выключается, рефлексы отсутствуют,  отмечается атония мышц. Запах ацетона.

  Первое проявление болезни  в 15-30% случаев сопровождается  кетоацидозом и комой. Смертность от  диб. комы остается высокой 1-30%  Основной причиной  смерти  больных СД в настоящее время являются  поздние осложнения.  

 Главная  причина   осложнений—гликозилирование белков.

Поздние осложнения СД  связаны  прежде всего с повреждением кровеносных  сосудов ( диабетические ангиопатии). Основной механизм- это гликозилирование белков- неферментатив ная реакция Гл  по группе –СОН  аминокислотами –ЛИЗ, АРГ, .  Вначале образуется альмидин нестабильный, переходящий в кетоамин (фруктозамин).   Функции белка могут быть нарушены в результате изменения заряда белковой молекулы,ее конформации, блокады активного .центра. Гликозилирование-это медленная реакция в крови у здоровых людей. Но при СД она ускоряется. Например  у больных диабетом  в состоянии гипергликемии. Содержание  Нb А1с в течение недели  увеличивается в 2-3 раза.  Степень гликозилирования  разных белков неодинакова., она  зависит от  скорости  обновления данного белка. В медленно обменивающихся белках накапливается больше модифицированных  аминогрупп.   Образуются разнообразные поздние продукты гликозилирования (ППГ). , коричневого цвета, некоторые обладают высокой реакционной активностью и способны  дополнительно повреждать белки, образовывать  поперечные  сшивки между белками. К таким белкам относят белки соединительнотканных  образований, межклеточный матрикс, базальные мембраны. ППГ- белки гидролизуются макрофагами или межклеточными протеолитич. системами с образованием ППГ- пептидов. Концентрация их  в крови резко возрастает при почечной недостаточности, разного происхождения. В том числе и при диабетической нефропатии.. ППГ-пептиды фильтруются в почках, реабсобируются в проксимальных канальцах и катаболизируются лизосомами  этих клеток.

ППГ проявляют  многообразную биол. активность : повышают проницаемость эндотел клеток,  соединяются с рецепторами макрофагов, эндотелиальных и мезангиальных клеток, активируют макрофаги к секреции цитокинов, подавляют образование NO и ингибируют расширение сосудов, усиливая  окисление ЛПНП.

   Диагностика и лечение  СД.

Концентрация ГЛ больше 7. 2 ммоль/л указывает на СД. И нет необходимости проводить тест толерантности к глюкозе.

 Наличие гликозилированного Нb.  Обычно уровень НвА1с, -5% от всего содержания Нв. При СД его концентрация увеличивается в 2-3 раза.

 Инс и С-пептид секретируются бета- клетками в эквимолярных  количествах. В печени задерживается около 60% ИНс, поступающего с кровью воротной вены из  поджелуд. железы. Поэтому отношение   С-петид/ Инс в воротной вене и периф. кровообращении при н.ус. равно примерно—3/1.   С-пептид удаляется обычно через почки его суточная секреция-45 мкг и пропорц. суточной секреции ИНС.

 Альбуминурия.- ранний признак СД. В норме с мочой-выводится в среднем 8мг А. При выделении 30-300мг, микроальбуминурия.  Причем  через 10 лет после постановки диагноза увеличивается на 15-40% в год.

     Перспективы лечения:

 Трансплантация  поджел. железы неудачна, т.к. идет отторжение,    ( возможно применении иммунодепрессантов).но есть перспективы..( когда трансплантант заключен в полупроницаемую мембрану, пропускающую  малые молекулы-- ИНС).

Трансплантация генетически реконструированных клеток

 Создание  клеток  не вызывающих  иммунного ответа, но способных  секретировать ИНС пропорц. конц. ГЛ. в крови. ( метод генной инженерии).Исходным  материалом являются –клетки самого пациента.- это позволяет снять проблему отторжения трансплантанта. Но при этом клетка, пригодная для трансплантации должна иметь ряд свойств:

1. содержать глюкозоизмерительный аппарат- ГЛЮТ-2 и глюкокиназу:
2. экспрессия высокоаффинных гексокиназ должна быть небольшой;
3. иметь эффетивный механизм экспрессии проинсулина и образования ИНС
4. иметь механизм  регуляции  секреции ИНС  в ответ на  изменения конц. ГЛ.

Пока неизвестны  клетки с таким  набором свойств, но ведутся работы по модификации гепатоцитов  в ИНС продуц. клетки.

          Предсказание  и предупреждение СД

 ИЗСД       рассматривается   как  многофакторное  заболевание,  обусловленное  наследственной  предрасположенностью и влиянием  среды. У человека  восприимчивость   к ИЗСД  в большой степени  зависит от  Главного Комплекса  Гистосовместимости  (ГКГ). И особенно от  полиморфизма  HLA-  генов, кодирующих белки класса 11  ( второго) ( гены  DP,  PQ,  DR в коротком плече хромосомы 6.)  Гены HLA   являются  наиболее полиморфной генетической системой  популяции человека. С нарушением функции этой системы связаны многие   аутоиммунные заболевания человека, в том числе и   ИЗСД.

Область генов ГКГ класса 11

 

 Группы генов                    DP                             DQ                DR

    ДНК   -//         --------------------//----------------------------// ---------------          

  Гены                 В2   А2     В1    А1    В2  А2    В3    В1   А1   В*     А

Число аллелей                     32      8                              35    19              1

 

 

 

А    -  гены альфа цепей,  В-- гены – бета цепей . Подчеркнутые- это действующие гены, остальные- псевдогены ( не экспрессируются).

 В отличие от генов групп   DP  и DQ , каждый их которых представлен одним локусом в группе  DR  содержится 9 локусов, из которых 5- псевдо. ( не эксп). Действующие- 1.3.4 и 5 кодируют каждый особую  бета-цепь. Метод полимеразной р-ции позволяет быстро и точно определять наличие того или иного аллеля в геноме и проводить массовые исследования распределения аллелей среди популяций индивидов. У б-х ИЗСД  встречаемость аллелей ГКГ класса 11   существенно отличается от  встречаемости тех же аллелей у взрослых людей.  Эндокринологический центр РАМН провел исследования  по распространению аллелей локусов DR и DQ  у больных ИЗСД и здоровых людей 3  этнических групп ( европеидной) , монголдоидной ( буряты) и евро-монголоидной ( узбеки). Обнаружено, что заболеваемость ИЗСД русских и узбеков составляет от 1.5—5 на 10000, а у бурят примерно в 10 раз ниже.

 Найдены генотипы предрасположенности к СД.

 

 

      

 3.Гиперинсулинизм

 

 

4. Причины фруктоземии и галактоземии

          Фруктоза образуется в кишечнике при гидролизе сахарозы сахаразой; кроме того, в состав фруктов и мёда входит свободная фруктоза, которая легко всасывается. Поступая с током  крови в различные органы, фруктоза подвергается следующим превращениям:

1. Фосфорилируется гексокиназой с образованием фруктозо-6-фосфата, который изомеризуется в глюкозо-6-фосфат  – центральный метаболит обмена глюкозы. У человека фруктоза в  свободном, т.е. нефосфорилированном виде,  находится только в семенной жидкости.

             гексокиназа  АТФ

фруктоза                        фруктозо-6-фосфат                    глюкозо-6-фосфат

 

    2. В печени фосфорилируется фруктокиназой с образованием фруктозо-1-фосфата, который может либо ещё раз фосфорилироваться (при этом образуется фруктозо-1,6-дифосфат), либо расщепляться альдолазой В на две триозы.

При врождённом недостатке фруктокиназы нарушается образование фруктозо-1-фосфата. В связи с блоком этого фермента возможно протекание только гексокиназной реакции, которая приводит к образованию фруктозо-6-фосфата. Однако гексокина ингибируется глюкозой, поэтому фруктоза накапливается в крови и выделяется с мочой (почечный порог для фруктозы низок) – эссенциальная фруктозурия.

При недостаточности альдолазы В (фруктозо-1-фосфат-альдолазы) в тканях накапливается фруктозо-1-фосфат, являющийся ингибитором альдолазы А. Дефект альдолаз    приводит к нарушениям реакций гликолиза и глюконеогенеза (глицерин может образовываться при распаде липидов).

                                                                        фосфофрукто-

               фруктокиназа АТФ                           киназа АТФ

фруктоза                            фруктозо1-фосфат               фруктозо-1,6-дифосфат

                                                               альдолаза В                        альдолаза А

 

                                  глицериновый       диоксиацетон

                                  альдегид                  фосфат

                                  АТФ  

                                                                         

 

 

         

        Гликолиз         Глюконеогенез   Глицерин

 

Клинически недостаточность альдолаз проявляется гипогликемией после приёма  содержащей фруктозу пищи, в том числе сладких блюд, так как в них кладут сахар (сахарозу). Для гипогликемического синдрома характерны  рвота через 30 мин после приёма пищи,  холодный пот, судороги, боль в животе, понос.  При длительном потреблении небольших количеств фруктозы наблюдаются увеличение печени, общая гипотрофия.

При исключении фруктозы и сахарозы из рациона неблагоприятные симптомы исчезают.

1. Восстанавливается в сорбитол сорбитолдегидрогеназой:

                             НАДН ·Н⁺             НАД⁺

Фруктоза                                               сорбитол                                         

                   Сорбитолдегидрогеназа

                                      Обмен галактозы.

Галактоза входит в состав молочного  сахара лактозы. В печени галактоза фосфорилируется галактокиназой с образованием галактозо-1-фосфата. Следующая реакция катализируется уридилтрансферазой, переносящей УДФ от УДФ-глюкозы на галактозо-1-фосфат. Наконец, УДФ-галактоза эпимеризуется (эпимераза) в УДФ-глюкозу, которая может превращаться в глюкозо-1-фосфат ферментом  пирофосфорилазой.

 

                  галактокиназа АТФ

галактоза                                      галактозо-1-фосфат          УДФ-глюкоза

                                                                                                    

                                                                                                     уридилтрансфераза

                                                          глюкозо-1-фосфат            УДФ-галактоза