Патофизиологическая характеристика острого коронарного синдрома

В основе возникновения острой ишемии миокарда у этих больных лежит формирование неокклюзирующего пристеночного, преимущественно тромбоцитарного (“белого”) тромба, причем, как правило, в области расположения осложненной атеросклеротической бляшки. В результате возникает преимущественно субэндокардиальная (нетрансмуральная) ишемия сердечной мышцы.

В последующем у большинства больных острым коронарным синдромом без стойкого подъема сегмента RS–T возможно возникновение либо нестабильной стенокардии, либо острого ИМ без зубца Q. Эти две формы ИБС (НС и ИМ без зубца Q) различаются между собой по отсутствию или наличию маркеров некроза (повышенных уровней тропонинов, МВ КФК и КФК).

Установлено, что у больных острым коронарным синдромом без стойкого подъема сегмента RS–T применение тромболитической терапии малоэффективно. Лечение таких больных должно быть направлено на устранение выраженной ишемии миокарда и предотвращение процесса дальнейшего тромбообразования.

4. Лечение острого коронарного синдрома

В качестве патогенетического медикаментозного лечения, направленного на предупреждение неблагоприятных исходов, применяется антитромботическая терапия, в первую очередь дезагреганты. Препаратом выбора является аспирин. Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов и эндотелиальных клеток, подавляя образование тромбоксана А2 (TxA2) и простациклина. Согласно ранее проведенным многоцентровым исследованиям, аспирин на 50% уменьшает вероятность смерти и ИМ при ОКС без подъемов сегмента ST и на 25% снижает риск развития ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти при длительном приеме . Поэтому при отсутствии противопоказаний аспирин можно назначать всем больным ОКС без подъема сегмента ST (325 мг/сут в остром периоде, затем 80—100 мг/сут).

Для оптимизации антитромботической терапии в дополнение к аспирину или вместо него (при непереносимости, резистентности или низкой чувствительности к препарату) используются производные тиенопиридинов — тиклопидин по 250—500 мг/сут или клопидогрель (насыщающая доза 300 мг/сут, поддерживающая — 75 мг/сут). Тиклопидин (тиклид) — мощный ингибитор агрегации тромбоцитов, вызываемой АДФ и другими индукторами (коллаген, тромбин, тромбоксан А2, фактор агрегации тромбоцитов). Он улучшает деформируемость эритроцитов и снижает вязкость крови, уменьшая концентрацию фибриногена плазмы. Антиагрегантный эффект тиклопидина (в отличие от аспирина, который начинает действовать через 20—30 мин) наступает через 24—48 ч и достигает максимума на 3—5-е сутки. Длительное применение препарата ограничено из-за побочных эффектов, самыми опасными из которых являются нейтропения и тромбоцитопеническая пурпура.

Наиболее эффективным и быстродействующим препаратом из этой группы является клопидогрель (плавикс). Клопидогрель отличается от тиклопидина тем, что он более избирательно блокирует АДФ, обладает быстрым действием (через 1,5—2 ч) и менее выраженными побочными эффектами (нейтропения, тромбоцитопения, желудочно-кишечные расстройства). Высокая клиническая его эффективность доказана рандомизированными плацебо-контролируемыми исследованиями. По данным многоцентрового исследования CAPRIE и метаанализа Antiplatelet Tralists, Collolаboration, плавикс предупреждает сосудистых катастроф (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, сосудистая смерть) на 26% больше, чем аспирин. Рандомизированное исследование CURE, включавшее более 12500 больных, убедительно доказало эффективность клопидогреля (300 мг/сут в остром периоде, затем 75 мг/сут) в сочетании с аспирином в предотвращении (на 20%) ИМ, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых осложнений у больных с нестабильной стенокардией и другими острыми коронарными синдромами .

Для интенсивной антиагрегантной терапии у больных НС с высоким риском неблагоприятных исходов используются блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (рео-про, тирофибан, интегрелин и др.), особенно при выполнении по неотложным показаниям чрескожной ангиопластики (ЧТКА) и стентирования. Результаты многоцентровых исследований (EPILOG, EPIC, EPISTENT, CAPTURE, PURSUIT и др.) показали высокую их эффективность у больных ОКС с повышенным уровнем тропонина и при инвазивных вмешательствах (ЧТКА, стентирование).

Антикоагулянтная терапия предполагает применение нефракционированного гепарина (НФГ), который обязательно назначается больным с высоким риском неблагоприятных исходов в виде внутривенного введения (5000 ЕД болюсно, затем 1000 ЕД/ч инфузионно под контролем АЧТВ с увеличением в 1,5—2 раза). Несмотря на достаточную клиническую эффективность, это далеко не идеальный препарат.

НФГ характеризуется низкой биодоступностью, обусловленной гетерогенностью молекулярной массы и структурой молекулы гепарина, низкой эффективностью в ингибировании тромбина, связанного с фибрином, а следовательно, и в ограничении роста тромба, трудностями в подборе индивидуальной дозы, чувствительность к которой варьирует в широких пределах, особенно при врожденном или приобретенном дефиците антитромбина III. Кроме того, при ОКС требуется внутривенное (в течение нескольких суток) введение НФГ и регулярный лабораторный контроль вследствие неравномерного антикоагулянтного эффекта, что ограничивает его применение лишь острой стадией заболевания. Прекращение инфузии гепарина в подострой стадии заболевания, когда повреждение атеросклеротической бляшки еще сохраняется, нередко приводит к реактивации тромботического процесса и обострению коронарной патологии . Поэтому на смену НФГ пришли низкомолекулярные гепарины (НМГ).

По своим фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам низкомолекулярные гепарины обладают рядом преимуществ перед обычным (нефракционированным) гепарином. Во-первых, НМГ характеризуются более продолжительной антитромботической активностью, чем обычный гепарин. В то время как период полужизни в плазме крови (Т1/2) обычного гепарина, если судить по активности против фактора Ха, составляет 50—60 мин, Т1/2 низкомолекулярных гепаринов после внутривенного введения колеблется от 1,5 до 4,5 ч. Во-вторых, биодоступность большинства низкомолекулярных гепаринов после глубокой подкожной инъекции составляет около 90 %, между тем как у обычного гепарина — всего 15—20 %. В-третьих, клиренс низкомолекулярных гепаринов более медленный и более равномерный, чем обычного гепарина. Это объясняется тем, что НМГ менее сульфатированы, поэтому хуже связываются с мембранами эндотелиальных клеток и плазменными белками. Сочетание прогнозируемого антикоагулянтного эффекта, высокой биодоступности и длительного периода полужизни означает, что адекватное и длительное антикоагулянтное воздействие можно получить путем одно- и двухкратного подкожного введения фиксированной или адаптированной к весу дозы препарата. НМГ не требуют постоянного лабораторного контроля и в меньшей мере вызывают тромбоцитопению.

В настоящее время в мире используется около 10 препаратов НМГ, однако эффективность в лечении ОКС в условиях крупных рандомизированных исследований доказана лишь относительно трех: дальтепарина, надропарина, эноксапарина, зарегистрированных и известных в нашей стране под коммерческими названиями «Фрагмин», «Фраксипарин», «Клексан».

Результаты многоцентровых исследований FRISC (1996), FRISC II (1999), FRAXIS (1999) показали, что применение дальтепарина и надропарина в течение первых 6 дней при НС и ИМ без зубца Q было столь же эффективным и безопасным, как и проведение внутривенной инфузии НФГ.

Клиническое изучение эноксапарина, которое проводилось в международных исследованиях ESSENCE (1997), TIMI 11В (1999) при ОКС, выявило более выраженную его эффективность в сравнении с НФГ. Чрезвычайно важен тот факт, что даже краткосрочное (2—8, в среднем 2,6 дня) применение эноксапарина (клексана) может существенно улучшить исходы не только в острой, но и в хронической стадии заболевания у больных с ОКС. По данным исследований ESSENCE и TIMI 11В, снижение риска смерти, ИМ и реваскуляризаций наблюдалось на 14-е сутки на 16%, на 30-е сутки — на 15% и на 10% к концу года наблюдения.

Таким образом, в настоящее время имеются научно обоснованные данные, позволяющие считать, что НМГ — дальтепарин и надропарин — в сочетании с аспирином по меньшей мере столь же эффективны, как и НФГ и аспирин, а эноксапарин (клексан) имеет явные преимущества в лечении НС и ИМ без зубца Q.

Для антиангинальной терапии кроме традиционных кардиопротекторных средств (нитраты, бета-блокаторы, антагонисты кальция) в последние годы используют новые классы метаболически активных или цитопротекторных антиишемических препаратов. Наиболее широко изученным и популярным из них является триметазидин (предуктал).

Триметазидин способствует благоприятному метаболическому переходу от окисления жирных кислот к окислению углеводов и тем самым оптимизирует выработку энергии (АТФ) в митохондриях при сниженной доставке кислорода. Предуктал противодействует метаболическим нарушениям, происходящим внутри ишемизированной клетки (снижает внутриклеточный ацидоз, препятствует избыточному проникновению Са2+ в клетку, уменьшает продукцию свободных радикалов), тем самым защищая структуру и функцию кардиомиоцитов. Благодаря кардиопротекторному эффекту он широко применяется не только при хронических, но и при острых формах ИБС, в том числе у пациентов с ЧТКА и АКШ в качестве медикаментозного сопровождения до, во время и после вмешательства. Согласно нашим данным, триметазидин обладает выраженным антиишемическим действием у больных НС [4], особенно при безболевой ишемии, а также достоверно уменьшает постишемическую дисфункцию миокарда после инвазивной (ЧТКА) и хирургической (АКШ) реваскуляризации. В настоящее время выпускается еще две таблетированные его формы: триметазидин МВ (модифицированное высвобождение) — пролонгированная форма 35 мг 2 раза в день; ранолазин (частичный ингибитор окисления жирных кислот) — выпускается по 500, 1000, 1500 мг.

Из нового класса метаболически активных антиангинальных средств, используемых при лечении ОКС, особого внимания заслуживает никорандил — активатор АТФ-зависимых калиевых каналов. Он обладает нитратоподобным венодилатирующим действием, а также свойствами артериодилататора благодаря влиянию на АТФ-зависимые калиевые каналы в кардиомиоцитах и в гладкомышечных клетках сосудов. Кроме того, препарат ингибирует свободнорадикальное повреждение клеточной мембраны, обладает дезагрегантной активностью. Кардиопротекторные свойства никорандила обусловлены не только и не столько антиангинальным его действием, сколько эффектом прекондиционирования — способностью адаптировать миокард к продолжительным эпизодам ишемии. В клинических условиях получен выраженный эффект никорандила при оглушении миокарда. Препарат уменьшает постишемическое повреждение на фоне транзиторных эпизодов ишемии (40 мг/сут per os). По мнению авторов исследования CEZAR 2 под названием «Кардиопротекция с помощью открывателей АТФ-зависимых калиевых каналов у больных НС», оптимальный режим дозирования никорандила позволяет избежать развития толерантности и поддерживать миокард в состоянии прекондиционирования (ишемически толерантном) в течение нескольких дней и даже недель. Поэтому дополнительный кардиопротекторный эффект никорандила особенно важен для больных НС в острой и подострой фазе заболевания, а также для пациентов с ОКС, которым предстоит инвазивное или хирургическое вмешательство. При ЧТКА и/или стентировании и АКШ оправдано профилактическое проведение мероприятий в виде внутривенной инфузии или внутрикоронарного введения никорандила в дозе 0,1—0,2 мг/кг.

Недавно в Великобритании завершено крупное кооперативное многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование IONA, которое показало, что никорандил (40 мг/сут в два приема) на 17% снижает риск развития фатального и нефатального ИМ в основном за счет уменьшения острых коронарных синдромов без развития ИМ (21%) и общего количества сердечно-сосудистых осложнений (14%). На основании этого авторы исследования считают, что никорандил может быть включен в «агрессивную» антиангинальную терапию при ОКС.

Важное место в лечении НС и ИМ занимают статины. Они действуют не только на липидный обмен. Раннее назначение статинов при ОКС способствует стабилизации бляшки: уменьшается липидное ядро, укрепляется покрышка (угнетение пролиферациии макрофагов окисленными ЛПНП, подавление роста гладкомышечных клеток), улучшается функция эндотелия (восстановление эндотелий-зависимой дилатации сосудов). Многоцентровые исследования, такие как 4S, LIPID, MIRAC и др., показали, что раннее назначение статинов существенно улучшает прогноз больных не только с хронической, но и с острой формой ИБС. Американские кардиологи рекомендуют назначение статинов при ОКС независимо от уровня холестерина. Согласно Европейской ассоциации кардиологов, статины назначаются при уровне холестерина > 100 мг/дл (2,6 ммоль/л).

Таким образом, согласно рекомендациям Американской коллегии кардиологов и ассоциации сердца (2002) и рекомендациям Европейского общества кардиологов (2002), статины назначаются больным с ОКС в ранние сроки заболевания и в более отдаленном периоде.

Что касается ингибиторов АПФ, то они обязательно назначаются при ОКС у больных сахарным диабетом, артериальной гипертензией и с дисфункцией левого желудочка. Однако уже есть результаты завершающегося крупного многоцентрового исследования EUROPA по изучению влияния ингибиторов АПФ (периндоприла) на структуру стенки коронарных артерий по данным количественной коронарной ангиографии и внутрисосудистого ультразвукового исследования у больных стабильной ИБС без признаков нарушений левожелудочковой функции. Доказано, что периндоприл обладает тропизмом к сосудистой стенке, улучшает функцию эндотелия, положительно влияет на патологическое ремоделирование коронарных артерий и уменьшает гипер- трофию левого желудочка через 6 мес. Эти и другие исследования по изучению влияния ингибиторов АПФ на снижение риска сердечно-сосудистой смерти среди больных без признаков сердечной недостаточности помогут окончательно определить их роль во вторичной профилактике коронарных синдромов.

Наряду с консервативной терапией в последние годы широко используются инвазивные (транслюминальная ангиопластика коронарных артерий, стентирование) и хирургические методы лечения (АКШ) ОКС.