Рациональная антибиотикотерапия

Рациональная антибиотикотерапия:

Есть такое понятие –– «рациональная  антибиотикотерапия». Его широко используют. Это словосочетание даже стало в  свое время названием одного из лучших отечественных руководств (см.С.М.Навашин  и И.П.Фомина). Не без основания возражают: антибиотикотерапия, она или есть, или ее нет. Не может быть «нерациональной» антибиотикотерапии. Так-то оно так, но ведь понятно и то, что имели и имеют ввиду авторы, когда говорят именно о рациональном применении антимикробных препаратов. Уйти от эмпиризма, уйти от случайности в выборе атимикробного препарата, от стереотипов и того «индивидуального» опыта, который, порой, является прикрытием для антибиотикотерапии, вряд ли заслуживающей называться рациональной. Но главное, что заключено в характеристике, это опора на ряд критериев, порой очевидных, порой условных, но в целом базовых, определяющих максимально возможную обоснованность при выборе антимикробного препарата, его дозы и пути введения в организм.

Эти критерии на слуху, их упоминают  часто и в руководствах, и инструктивных материалах, и в повседневной жизни врача. Чувствительность возбудителя к антибиотикам и ее антитеза –– резистентность, спектр противомикробного действия препаратов и вторичная (индуцированная) устойчивость, фармакокинетика антибиотиков и обоснованность выбора их дозы, связь между фармакокинетикой препаратов и чувствительностью к ним микробов, между фармакокинетикой и повреждающим действием антимикробных лекарственных средств, повреждающее действие антибиотиков как основа выбора самого препарата и его дозы. Очевидные, разумные критерии, неоспоримые по сути, по смыслу в них заключенному. Но критерии в повседневной жизни врача хороши тогда, когда их очевидность не абстрактна, не является аксиомой, доказывать которую не нужно, а, наоборот, являются объектом осмысления, обсуждения, а в идеале –– дискуссии. В медицине истина в последней инстанции, зачастую, вещь сомнительная.

Отечественная литература по антибиотикотерапии включает ряд информативных и  глубоких работ, в которых серьезно анализируют названные выше проблемы. Но всегда ли в них об этих сложных вопросах говорится с той простотой, которая делает то или иное понятие очевидным для практического врача, далекого от клинической микробиологии и клинической фармакологии –– базовых дисциплин противомикробной терапии.

Наверное, часто это так, а в  других случаях и не так. И тогда, например, для практикующего врача  понятие –– чувствительность микроба  к антибиотику –– сводится к  резюме: «чувствителен, значит лечить можно, устойчив –– нельзя».

И вот тут возникает вопрос, надо ли врачу клиницисту, да и многим врачам лаборантам понимать (не знать, а именно понимать), что такое  чувствительность (или резистентность) или это удел профессионалов? Ведь клиницист лечит по инструктивным  материалам, стандартам, лаборант работает по утвержденным методическим указаниям. Или, надо ли им понимать, что такое фармакокинетика, если в инструкции есть указание о дозе? Представляется, что да, надо. Надо в тех пределах, которые позволяют и лечить, и анализировать не механически. Можно с уверенностью сказать, что осмысление повышает эффективность работы и того, и другого врача. Детали можно оставить профессионалам. Основы следует использовать любому специалисту, имеющему отношение к антибиотикотерапии вне зависимости от его прямой функции (лечение, аналитика).

Данная лекция –– это попытка  сказать просто, именно просто, о  многих сложных вопросах, базовых  для антимикробной химиотерапии. Возможно, одним врачам простота уже  не нужна. Но опыт многолетних контактов  со специалистами разных дисциплин, в том числе и лекционный, позволяет думать, что определенной части врачей обсуждение названных выше понятий полезно.

Отсюда, скажем так, сверхзадача данной работы, а точнее тех лекций, которые  автор имеет честь читать врачам и которые нашли в этой публикации свое отражение.

Принципы рациональной антибиотикотерапии.

Положения Флеминга

Говорить о принципах антибиотикотерапии –– это значит постулировать те вопросы, на которые должен обязательно  ответить врач, когда выбирает лечебный препарат и его дозу.

Совершенно очевидно, что антимикробные  препараты в разных клинических  ситуациях не равноценны, одни полезны, а другие нет, одни опасны, другие безвредны, одни экономически целесообразны, другие недопустимо затратны. Вопросов много, но есть базовые, принципиальные, без ответа на которые антибиотикотерапии быть не может. Их многократно формулировали с разной степенью убедительности.

Применительно к противомикробным препаратам это наиболее убедительно  сделал создатель пенициллина английский микробиолог А.Флеминг еще в 1944 г. В разной редакции и с разными дополнениями они кочуют от  одного автора к другому, но это все те же положения Флеминга.

Сегодня то, что сформулировал А.Флеминг, кажется очевидным, простым. Но надо представить себе начало 40-х годов, когда всего-то и было один антибиотик, три сульфаниламида, да несколько препаратов ртути и висмута. Вот и вся противомикробная химиотерапия. Однако, наверное, в этом была прозорливость замечательного ученого, который утверждал:

– антибиотик должен выбираться (назначаться) в соответствии с чувствительностью к нему возбудителя заболевания;

– антибиотик должен назначаться в такой разовой и суточной дозе и вводиться таким путем, чтобы обеспечить лечебную концентрацию в очаге воспаления;

– антибиотик должен назначаться в такой дозе и вводиться таким путем, чтобы исключить или максимально ограничить его повреждающее действие.

Действительно, все просто, все  очевидно: антибиотик должен быть адекватен  возбудителю инфекции, а его доза должна быть достаточной для действия на микроб, но безопасной для человека. И просто, и очень сложно, потому что за каждым из этих положений стоит необходимость в большом пласте знаний, умение пользоваться информацией и надлежащим образом ее интерпретировать.

Итак, первое положение предполагает, что антибиотик может быть эффективен как терапевтическое средство только в том случае, если возбудитель к нему чувствителен. И наоборот. Если микроб устойчив к антибиотику, то противомикробная терапия бесполезна. Выделим два понятия: чувствительность микроба к антибиотику (-ам) и устойчивость его к ним. Надо подчеркнуть, что первый принцип Флеминга это краеугольный камень антибиотикотерапии. Это начало начал клинической утилизации противомикробных лекарственных средств. Чем глубже врач понимает, что такое чувствительность и устойчивость возбудителя к противомикробному препарату, тем шире выбор самих антибиотиков, тем смелее дозируется лекарственное средство (а это уже вторжение во второй принцип Флеминга), тем легче предусмотреть угрозу повреждающего действия (т.е. реализовать третье положение рациональной антибиотикотерапии). Почему это так, заслуживает специального обсуждения. И это представлено далее.

Что такое «чувствительность», что  стоит за этим понятием? Однажды, во время экзамена поступающая в аспирантуру претендентка на подобный вопрос экзаменатора ответила: «Если микроб не растет в присутствии антибиотика, значит он чувствителен, если растет –– не чувствителен». Ехидный экзаменатор уточнил: «А что, если в пробирке со средой будет 1 мг/мл антибиотика и микроб не даст роста, он тоже чувствителен?». «Да», – ответила будущая аспирантка. «А если грамм?» – продолжал ехидничать экзаменатор. Почувствовав подвох, девушка задумалась. И зря. Потому что спрашивающий должен был уточнить, что он имел ввиду, какую ситуацию. Представим себе, что с помощью антимикробного вещества надо обесплодить некую искусственную полость или некий предмет. Можно ли в этом случае взять за предельную концентрацию данного соединения и мг/мл, и г/мл? Естественно. Если это вещество не агрессивно (вроде концентрированной кислоты) и экономика позволяет, то можно взять очень большую его концентрацию и убить микроб или остановить его рост. Микроб будет чувствителен. Но он может быть и устойчив даже к таким количествам антимикробного соединения. Автору как-то довелось изучать поведение микробов в полупродуктах противогрибных антибиотиков леворина и нистатина. Концентрация обоих веществ в этих субстратах была огромна, но многие бактерии и, даже, некоторые грибы (!) чувствовали себя в данных условиях превосходно, интенсивно размножались и, заодно, разрушали сам антибиотик: были бы влага и соответствующий температурный режим.

Но,  речь, пока, шла о  ситуации, при которой для очень  больших концентраций антимикробных препаратов не было ограничений. Это очень важное обстоятельство. Иное дело, когда речь идет о человеке (или животном), которому надо ввести антибиотик. Приходится задуматься, а как отреагирует больной. В этом случае тоже все далеко не однозначно. Одно дело промыть раствором антимикробного вещества мочевой пузырь, другое –– ввести его в трахеобронхиальное дерево (зная, что большая часть введенного препарата будет удалена или больной сам его «выкашляет») и третье –– ввести антибиотик в кровяное русло. Понятно, что во всех трех случаях в действие вступает важнейший лимитирующий фактор –– повреждающее действие антимикробного соединения. И он уже не позволит для подавления микроба создать концентрацию г/мл в первом случае, заставит оценить свойства антибиотика, чтобы решить вопрос об опасности концентрации мг/мл во втором, а в крови никогда не удастся создать концентрацию, измеряемую такими количествами антибиотика. Для подавляющего их числа они, допустимые концентрации, вообще измеряются несколькими микрограммами или несколькими десятков микрограмм. Бóльшие опасны для больного. Значит, микроб уже не может считаться чувствительным, если для подавления роста его популяции нужны граммы или миллиграммы антимикробного лекарственного средства. Он будет чувствителен только в том случае, если его рост и размножение будут подавляться такими количествами антибиотика, которые реально достижимы в организме человека без угрозы проявления повреждающего действия лекарства на органы и ткани пациента.

Таким образом, понятие  чувствительность микроба может быть общим, не соотнесенным к повреждающему потенциалу лекарства (ее иногда называют «микробиологическая чувствительность») и «клиническим», которое является производным от оценки целого ряда факторов: той наименьшей концентрации, которая реально может подавить данный микроб, тех концентраций, при которых может проявиться повреждающее действие антимикробного лекарства на человека, поведением препарата в организме человека –– его фармакокинетикой в зависимости от дозы и пути введения больному. К этому иногда присовокупляют клиническую эффективность лекарства, безусловно, наиважнейший, но, увы, далеко не всегда реальный критерий. Слишком много факторов влияет на то, как больной реагирует на проводимую терапию (и не только антибиотиками). Вот почему по некоторым, не лишенным оснований методикам, та интерпретация, которая предусмотрена для чувствительных и не чувствительных микробов, целиком базируется на сопоставлении того, сколько антибиотика надо, чтобы микроб престал размножаться, и сколько его реально может быть у человека в крови, если вводить не опасную для него дозу лекарства. Об исключениях –– разговор отдельный.

Надо заметить, что определение  критериев чувствительности, это  очень трудоемкий и дорогостоящий  процесс, требующий усилий многих десятков исследователей, в основном, микробиологов, но не только.

Прежде, чем продолжать эту тему, нужно упомянуть несколько  понятий, которые прочно вошли в  характеристику чувствительности микроба  к антибиотикам. Без этого обсуждать  проблему будет сложно.

В первую очередь следует  упомянуть еще раз минимальную  подавляющую концентрацию, МПК в  отечественной литературе или МИК  в зарубежной («И» –– это от слова  ингибиция, МИК –– минимальная ингибиторная концентрация). Речь идет о той наименьшей концентрации, которая способна подавить размножение микроба в определенных условиях проведения анализа. Последнее важно подчеркнуть. Не в любой ситуации, а в конкретных стандартных условиях определения этой величины. В научных целях можно как угодно варьировать метод анализа. Но когда речь идет о клинической характеристике чувствительности микроба –– никаких вольностей в методе исследования быть не должно (иначе результат не удается ни интерпретировать, ни сравнить).

В этой же связке надо упомянуть  МБК –– минимальную бактерицидную концентрацию, которая должна определяться в тех же стандартных условиях, что и МПК.

Далее надо отойти от величин, определяемых в пробирке, и назвать  те количества антимикробного вещества, которые находят в крови. Почему это необходимо –– очевидно. Для лечебного процесса важны не концентрации в пробирке сами по себе, а то, как они соотносятся с концентрациями, достижимыми в крови, насколько именно они отражают тот уровень противомикробной активности, что достижим в организме человека. И здесь же упомянем предельно допустимую концентрацию, т.е. тот порог, через который с помощью дозирования нельзя переступать. В противном случае возникает угроза здоровью, а иногда и жизни больного.

Итак, мы вплотную подошли  к проблеме фармакокинетики антимикробных препаратов или, что правильнее, концентрации их в крови. Вообще-то это особая тема (она лежит в основе выбора дозы препарата), но в данном случае говорить об этом явлении необходимо: концентрация в крови взята как отправная точка для сравнения с МПК. Эта величина (концентрация в крови) не постоянная, а переменная. Возьмем для простоты ту кривую концентраций, которая может быть нарисована после струйного внутривенного введения лекарства. Сначала величина достигает максимального уровня –– весь введенный антибиотик в крови. Из крови он очень быстро проникает в ткани, распределяется по организму, почему его концентрация в крови интенсивно снижается. Наступает некое равновесие. Но в этот же момент человеческий организм включает естественный для него механизм выведения чужеродного вещества. Это функция почек, в меньшей степени печени и совсем мало других экскреторных органов. Начинается период постепенного снижения концентрации лекарственного вещества в крови, который продолжается до полного его исчезновения.