Сердечно–сосудистые заболевания

Сердечно–сосудистые заболевания  занимают первое место среди причин смертности как в России, так и  во многих других странах мира. Важнейшей  медико–социальной проблемой является поиск методов лечения, способствующих снижению количества осложнений и, как следствие, уменьшению числа фатальных исходов. Основной патогенетической причиной большинства сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ) служит атеросклеротическое поражение сосудистой стенки. В связи с этим предотвращение развития и замедление прогрессирования атеросклероза является основной задачей терапии у этой обширной группы пациентов. 
Коррекция нарушений липидного обмена в этой сфере занимает лидирующие позиции [1]. Препаратами первой линии в лечении дислипидемии у пациентов c факторами риска развития ССЗ, связанных с атеросклерозом, безусловно, являются статины (ингибиторы 3–гидрокси–3–метилглутарил–коэнзим А редуктазы – ГМГ–КоА– редуктазы). Главной целью применения статинов у всех больных является замедление прогрессирования атеросклероза, что, в свою очередь, снижает риск развития осложнений и улучшает прогноз. В настоящее время препараты этого класса получают миллионы пациентов с целью вторичной и первичной профилактики [2].  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Атеросклероз

Атеросклероз - это заболевание, в основе которого лежит утолщение интимы артерий и образование в ней липидных бляшек. Эти изменения постепенно приводят к неравномерному сужению или закрытию просвета сосуда. В результате ухудшается местное кровоснабжение. В сочетании с нарушениями свертываемости крови эти изменения обусловливают склонность к тромбозам. Стенки сосудов могут стать ломкими. Атеросклероз поражает главным образом аорту, крупные и средние артерии, особенно артерии сердца и мозга, обусловливая ишемические повреждения этих органов. Клинические последствия атеросклероза не всегда соответствуют выраженности анатомических изменений.

Атеросклероз и его  последствия - одна из ведущих причин инвалидизации и смертности в  развитых странах. С возрастом заболеваемость атеросклерозом увеличивается. Тем  не менее нередки заболевания в молодом возрасте, особенно мужчин, и, напротив, возможна малая выраженность атеросклероза в пожилом возрасте. Женщины заболевают, как правило, не ранее менопаузы.

Предполагается, что развитие атеросклероза обусловлено врожденной или приобретенной слабостью систем, регулирующих липидный и углеводный обмен, чему способствуют определенные неблагоприятные внешние условия.

Факторы риска атеросклероза

Многочисленные статистические исследования позволили выделить ряд  факторов, способствующих развитию атеросклероза. К ним обычно относятся:

• гиперлипидемия, особенно у лиц моложе 50 лет;
• артериальная гипертония;
• сахарный диабет;
• гиперурикемия;
• ожирение, обычно в сочетании с другими факторами;
• неблагоприятный семейный анамнез - выраженный или ранний атеросклероз у родителей;
• курение;
• недостаточная физическая активность;
• напряженная умственная или ответственная работа и другие занятия, требующие нервного напряжения.

Некоторые из перечисленных  факторов патогенетически связаны  между собой, и выделение их условно. Сочетание нескольких факторов риска особенно неблагоприятно.

Гиперлипидемия

Гиперлипидемия - это важнейший фактор риска, непосредственно отражающий, вероятно, недостаточность регуляции жирового и углеводного обмена.

Гиперлипидемия диагностируется  лабораторно и включает повышение содержания в плазме или сыворотке крови, взятой натощак, холестерина и (или) триглицеридов. Если определять только холестерин, то большинство больных с гиперлипидемией остаются невыявленными. Существенное значение имеет осмотр сыворотки в пробирке, постоявшей в течение 14 ч в холодильнике при +4° С. Не всякая гиперлипидемия является фактором риска. Это определяется тем, что холестерин и триглицериды циркулируют в соединении с белками, образуя липопротеиновые комплексы, и если, например, триглицериды входят в комплексы, образующие крупные частицы - хиломикроны, то они не имеют атерогенного значения, поскольку, как предполагают, с хиломикронами они не проникают в сосудистую стенку. Поэтому для полной характеристики гиперлипидемии необходимо еще изучение липопротеиновых фракций сыворотки методом электрофореза (на бумаге или лучше в полиакриламидном теле) или ультрацентрифугирования, т.е. оценка гиперлипопротеинемии.

Гиперлипидемия может  быть первичной или вторичной. В  основе первичной гиперлипидемии признается нарушение регуляции обмена наследственного характера. В основе вторичной гиперлипидемии лежат сахарный диабет, заболевания печени, нефротический синдром, хроническая почечная недостаточность, гипотиреоз, гиперкортицизм, беременность, прием контрацептивов, подагра, алкоголизм, голодание и пр. Выраженность вторичной гиперлипидемии определяется течением основного заболевания. В качестве фактора риска рассматривается обычно лишь первичная гиперлипидемия. Можно думать, что и вторичная гиперлипидемия, если она существует длительно, также способствует развитию атеросклероза. Гиперлипидемия встречается у 10-30% терапевтических больных.

Для облегчения клинической  оценки выделяют 5 типов гиперлипопротеинемий. Эта классификация условна, поскольку каждый тип не является строго однородным нарушением. Наибольшее практическое значение имеют II и IV типы.

Гиперлипопротеинемия I типа очень редка. Она связана с дефицитом липопротеиновой липазы и может быть выявлена уже в молодости. Гиперлипидемия резко усиливается после приема жира и снижается после строгого его ограничения. В анамнезе (иногда с детства) - абдоминальные боли, рецидивирующий панкреатит. При обследовании иногда обнаруживаются эруптивные ксантомы, увеличение печени и селезенки. К развитию атеросклероза отношения не имеет.

Гиперлипопротеинемия II типа (гиперхолестеринемия) составляет около 30% случаев гиперлипидемии, связана со снижением катаболизма или усилением синтеза бета-липопротеинов. Она может быть обнаружена уже в раннем детстве и обычно у одного из родителей. Иногда сочетается с липидной дугой роговицы и ксантоматозом. Характеризуется высоким риском быстрого и раннего (даже на 2-3-м десятилетии жизни) развития атеросклероза или внезапной смерти.

Гиперлипопротеинемия III типа редка, характеризуется наличием аномального липопротеина и поэтому надежно устанавливается только при помощи электрофореза. Она может быть заподозрена, если при повторных исследованиях крови содержание холестерина и триглицеридов колеблется, но соотношение между ними остается близким к 1. Гиперлипидемия усиливается после приема углеводов. Она проявляется у взрослых разнообразными ксантомами, склонностью к ожирению и высоким риском раннего атеросклероза.

Гиперлипопротеинемия IV типа - самая частая (около 70% всех случаев гиперлипидемии), связана с нарушением обмена эндогенных триглицеридов. Обнаруживается лишь в среднем возрасте. Усиливается после приема углеводов и алкоголя. В семье нередки указания на сахарный диабет. Проявляется ксантомами, гиперурикемией, жировой дистрофией печени, склонностью к ожирению, иногда панкреатитами, высоким риском развития атеросклероза.

Гиперлипопротеинемия V типа - очень редкое расстройство, выявляемое в подростковом возрасте или у молодых лиц. Это нарушение связано с замедлением ассимиляции эндогенных и экзогенных триглицеридов. Оно усиливается после приема жиров и углеводов. Может проявляться абдоминальными болями, рецидивирующим панкреатитом, увеличением печени, ксантомами. Нередки гиперурикемия, ожирение. Роль в развитии атеросклероза спорна.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Липопротеины (ЛП) – это сферические частицы, состоящие из гидрофобной сердцевины и гидрофильной оболочки. Сердцевина содержит неполярные липиды – триглицериды (ТГ) и эфиры холестерина (ХС). Оболочка построена из полярных липидов – холестерина и фосфолипидов, причем заряженные концы этих молекул обращены наружу. Кроме того, в состав оболочки входят белки, нековалентно связанные с фосфолипидами и холестерином – апопротеины. Апопротеины поддерживают структуру липопротеиновых частиц и обеспечивают их взаимодействие с рецепторами. Липопротеины являются необходимой составляющей различных структур клетки, выполняют функцию транспорта и депонирования липидов. Они осуществляют транспорт жирорастворимых витаминов, гормонов и других биологически активных веществ. Отдельные ЛП осуществляют "захват" избыточного холестерина из клеток периферических тканей и его обратный транспорт в печень для окисления в желчные кислоты и выведения из организма.

Липопротеины подразделяют на несколько классов в зависимости от их плотности (оцениваемой ультрацентрифугированием) и подвижности при электрофорезе [16]. Плотность липопротеидной частицы определяется отношением апопротеины/липиды: чем больше это отношение, тем выше плотность. Липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) содержат около 55% триглицеридов, 19% холестерина и 8% белка (апопротеинов В-100, Е, С-I и C-II). Этот класс липопротеинов синтезируется в печени и является главной транспортной формой эндогенных ТГ и ХС. Синтез ЛПОНП прямо коррелирует с повышением содержания свободных жирных кислот (СЖК) в гепатоцитах, что наблюдается при поступлении в организм больших количеств жиров с пищей и в случаях усиления высвобождения адипоцитами СЖК, которые поступают в кровоток (при ожирении, сахарном диабете, резистентном к терапии). Апопротеин C-II на поверхности ЛПОНП активирует эндотелиальную липопротеинлипазу, которая расщепляет триглицериды до свободных жирных кислот и глицерина, которые используются жировой тканью, миокардом и скелетной мускулатурой в качестве энергетического субстрата. Остатки ЛПОНП превращаются в липопротеины промежуточной плотности (ЛПП), которые затем частично удаляются печенью из кровотока и частично трансформируются в ЛПНП и тоже удаляются из кровотока [16].

Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) – мелкие частицы, которые являются основной транспортной формой холестерина. Они содержат около 6% триглицеридов, 50% холестерина и 22% белка. ЛПНП являются продуктом метаболизма ЛПОНП и ЛППП, которые содержат наибольшее количество холестерина. Примерно 40-60% всех ЛПНП захватываются гепатоцитами при участии апопротеина В и липопротеинлипазы печени. Второй путь катаболизма ЛПНП – свободнорадикальное перекисное окисление липидов, в результате которого образуются модифицированные ЛПНП. Последние захватываются макрофагами, которые трансформируются в пенистые клетки, входящие в состав атеросклеротических бляшек. Кроме того, модифицированные ЛПНП вызывают повреждение сосудистого эндотелия [16].

Липопротеины высокой плотности (ЛПВП) – самые мелкие и плотные частицы липопротеинов. Они содержат 5% триглицеридов, 22% холистериина, 40% апопротеинов А-I, A-II и С и относятся к липопротеинам, обладающим антиатерогенными свойствами. Основной функцией ЛПВП является обратный транспорт холестерина из периферических органов, с поверхности хиломикронов и ЛПОНП, макрофагов и гладкомышечных клеток, в печень, где происходит его утилизация и превращение в желчь. Синтез полноценных ЛПВП происходит при обязательном участии хиломикронов, ЛПОНП и ЛПНП в энтероцитах и печени.

 При анализе патологических  изменений в спектре ЛП необходимо  учитывать то обстоятельство, что  ХМ и ЛПОНП содержат в своем  составе наибольшее количество ТГ, ЛПНП – ХС, а ЛПВП – фосфолипидов. В то время как ЛПНП переносят ХС в клетки и являются атерогенными, ЛПВП осуществляют обратный транспорт ХС от клеток к печени, где он трансформируется в желчные кислоты, с чем в известной степени связывают их антиатерогенные свойства[16].

Хиломикроны (ХМ) – крупные шаровидные и легкие образования, содержащие в основном ТГ (более 90%) и в меньшей степени эфиры ХС, поступающие с пищей и окруженные тонкой белковой оболочкой. ХМ синтезируются в тонком кишечнике, служат для переноса ТГ в первые часы после приема пищи: транспортируют пищевые жиры и ХС из кишечника в печень и периферические ткани. Уровень ХМ в крови резко увеличивается после употребления жирной пищи. Под влиянием липопротеинлипазы происходит гидролиз ТГ: из ХМ высвобождаются свободные жирные кислоты, которые, окисляясь, могут использоваться для энергетических процессов в мышцах и жировых клетках. При избыточном поступлении свободные жирные кислоты включаются в жировую ткань, где, этерифицируясь, снова превращаются в ТГ и депонируются. ХМ, освободившиеся под влиянием липопротеинлипазы от значительного количества ТГ, образуют остаточные ХМ. Далее они попадают в печень, где захватываются гепатоцитами и разрушаются с высвобождением ХС [6]. Нарушения обмена липидов по происхождению можно разделить на первичные и вторичные [16].

Первичные нарушения липидного обмена детерминировано единичными или множественными мутациями соответствующих генов, в результате которых наблюдается гиперпродукция или нарушение утилизации триглицеридов и холестерина, липопротеинов низкой плотности или гиперпродукция и нарушения клиренса липопротеинов высокой плотности. Первичное нарушение липидного обмена можно диагностировать у пациентов с клиническими симптомами этих нарушений при раннем начале атеросклероза (до 60 лет), у лиц с семейным анамнезом атеросклероза или при повышении содержания холестерина сыворотки > 240 мг/дл (> 6,2 ммоль/л).

Вторичные нарушения липидного обмена возникают, как правило, у населения развитых стран в результате малоподвижного образа жизни, потребления пищи, содержащей большое количество холестерина, насыщенных жирных кислот [2].

Выделяют четыре основных группы гиполипидемических препаратов: ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы (статины), секвестранты желчных кислот, никотиновую кислоту и фибраты. Определенным эффектом обладает также пробукол, место которого в раду гиполипидемических препаратов недостаточно определено.

Секвестранты желчных  кислот и статины обладают в основном холестeринпонижающим эффектом, фибраты  преимущественно уменьшают гипертриглицеридемию, а никотиновая кислота снижает как уровень ХС, так и ТГ (табл. 1).

Таблица 1. Влияние гиполипидемических препаратов на уровень липидов

Препараты	ХС	ТГ	ХС ЛПВП
Анионообменные смолы	ум/ум	(ув)	ув
Статины	ум/ум/ум	ум	ув
Никотиновая кислота	ум/ум	ум/ум	ув/ув
Фибраты	ум	ум/ум/ум	ув