Структура иммуноглобулинов

КАФЕДРА ОБЩЕЙ  И КЛИНИЧЕСКОЙ БИОХИМИИ

 

 

Реферат

на тему:

«Иммуноглобулины»

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Выполнила:

 

 

Преподаватель: 

 

 

 

 

 

 

 

 

СОДЕРЖАНИЕ

1.Структура иммуноглобулинов

2.Характеристика классов  сывороточных Ig

                2.1 Ig класса G

                2.2 Ig класса A

                2.3 Ig класса Е

                2.4 Ig класса D

3.Дисбаланс сывороточных Ig

                3.1 Физиологическая  гипогаммаглобулинемия

                3.2 Патологическая гипогаммаглобулинемия

                3.3 Гипергаммаглобулинемия

 

Список использованных источников

 

 

1. Структура иммуноглобулинов

ИММУНОГЛОБУЛИНЫ (Ig), группа близких по хим. природе и свойствам глобулярных белков позвоночных животных и человека, которые обычно обладают свойствами антител, т.е. специфической способностью соединяться с антигеном, который стимулирует их образование. Иммуноглобулины продуцируются В-лимфоцитами и находятся либо в свободном виде в крови и некоторых др. жидкостях организма, либо в виде рецепторов на поверхностных мембранах клеток. Семейство иммуноглобулинов у высших позвоночных включает в себя несколько классов; у человека их известно пять (G, М, A, D, Е). Классы иммуноглобулинов делятся на подклассы. Молекулы иммуноглобулинов симметричны. Они построены из "легких" (ок. 220 аминокислотных остатков) и "тяжелых" (450-600 аминокислотных остатков) полипептидных цепей (соотв. L- и Н-цепи), скрепленных дисульфидными связями и нековалентными взаимодействиями (на рис. 1). В антителах человека обнаружено два вида легких цепей (( и l) и пять видов тяжелых цепей (g, m, a, d и e), отличающихся аминокислотной последовательностью. При обозначении иммуноглобулинов в ниж. индексах греческих букв цифры показывают, сколько цепей содержится в молекуле. Тяжелые цепи, характерные для каждого из классов и подклассов иммуноглобулинов, содержат по одному или более олигосахаридному фрагменту.  
  
Рис. 1. Схема строения иммуноглобулина G: 1 - легкая цепь; 2 - тяжелая цепь; 3 - гипервариабельные участки; 4 - шарнирная область; 5 - остатоколигосахарида; 6 - N-концы; 7 - С-концы; VL и VH - соотв. вариабельные домены легкой и тяжелой цепей; CH1, CH2 и СH3 - постоянные доменытяжелой цепи; пунктиром обведены Fab- и Fc-фрагменты.

Легкие и тяжелые пептидные  цепи каждого класса иммуноглобулинов построены из двух основных областей - вариабельной (имеет антител из-за вставок и делеций (потери одного из внутр. участков в сегментах); в среднем она равна у легких цепей 108, а у тяжелых 120 аминокислотным остаткам. Основные различия между вариабельными областями антител разной специфичности сосредоточены в определенных положениях полипептидной цепи -  гипервариабельных участках; их четыре в тяжелых и три в легких цепях. Эти участки (за некоторыми исключениями) принимают участие в контакте с антигеном, что и определяет специфичность антител. Постоянные области цепей иммуноглобулинов кодируются одним геном (для каждого класса и подкласса). Молекулы иммуноглобулинов связанные с поверхностью лимфоцитов, имеют дополнит. гидрофобные "хвосты" на С-концах тяжелых цепей, которые встроены в мембраны клеток. Пептидные цепи иммуноглобулинов и ряда белков клеточных мембран (антигены гистосовместимости,рецепторы для антигенов Т-лимфоцитов) по своей первичной структуре сходны между собой, что указывает на общее эволюционное происхождение всех этих белков. Отрезки легких и тяжелых цепей иммуноглобулинов аминокислотных остатков свернуты в относительно независимые компактные глобулы (домены), каждый из которых содержит один дисульфидный мостик; легкие цепи содержат два домена(вариабельный и постоянный), тяжелые - четыре или пять (в зависимости от класса иммуноглобулинов), один из которых вариабельный. По данным рентгеноструктурного анализа, основной тип укладки цепи в доменах соответствует антипараллельной b-структуре. Посредине тяжелых цепей иммуноглобулинов имеется т. наз. шарнирная область с межцепьевыми дисульфидными связями (у IgG и IgA между первыми и вторыми доменами; на рис. 1 - между СН1 и СН2), длины к-рых неодинаковы у разных подклассов этих белков. Шарнирная область чувствительна к протеолитическим  ферментам. При расщеплении ими (напр., папаином) иммуноглобулин распадается на два идентичных Fab-фрагмента и один Fc-фрагмент. Fab-Фрагмент слагается из четырех доменов. Два из них принадлежат легкой цепи, два других - N-концу тяжелой цепи. Fab-Фрагменты сохраняют способность к связыванию с антигеном. Fc-Фрагмент состоит из четырех или шести доменов двух тяжелых цепей и определяет такие свойства иммуноглобулинов, как связывание им комплемента, возможность проникать через плаценту, присоединяться к клеткам и фиксироваться в коже. Благодаря высокой подвижности в шарнирной области, Fab- и Fc-фрагменты обладают определенной свободой вращения относительно друг друга. Такая гибкость позволяет молекулам иммуноглобулинов оптимально присоединяться к антигенам, имеющим разное пространств. строение. Область, контактирующая с антигеном (паратоп, или активный, антигенсвязывающий центр), располагается на N-конце Fab-фрагментов; она представляет собой более или менее глубокую полость, стенки которой сформированы аминокислотными остатками гипервариабельных участков легкой и тяжелой цепей. У антител, связывающих белки и полисахариды, в полость может входить до 6-7 остатков аминокислот или моносахаров. У молекул IgG, IgD, IgE и IgA (молекула IgA построена подобно молекуле IgG) 2 активных центра, у молекул IgM - 10. Комплекс с антигеном образуется в результате нековалентных взаимодействий, характер которых может варьировать в зависимости от специфичности антитела. Сила связывания с антигеном увеличивается на несколько порядков, если молекула антитела реагирует сразу двумя (или более) областями связывания с несколькими детерминантами одноймолекулы антигена. Каждая молекула IgG (осн. класса иммуноглобулинов у человека) состоит из двух идентичных легких и двух тяжелых цепей ((2g2или l2g2). При расщеплении папаином молекула IgG распадается на три части - два идентичных Fab-фрагмента и один Fc-фрагмент. Антитела IgM [((2m2)5 или (l2m2)5] - эволюционно наиб. древние иммуноглобулины; они синтезируются на первых стадиях иммунной р-ции. Их молекулы состоят из пяти субъединиц (рис. 2), напоминающих молекулу IgG и соединенных друг с другом дисульфидными связями (такие иммуноглобулины наз. полимерными).  
  
Рис. 2. Упрошенная схема строения иммуноглобулина М: 1 - легкая цепь; 2 - тяжелая цепь; 3 - вариабельная область; 4 - постоянные области легкой и тяжелой цепей; 5 - J-цепь.

Каждая молекула IgM имеет по одной J-цепи (мол. м. ок. 15000), к-рая присоединена дисульфидными связями к тяжелым цепям и участвует в образовании молекулы IgM из субъединиц. Для IgA [((2a2)n или (l2a2)n] характерна способность проникать в разл. секреты слюну, молозиво, слезы, кишечный сок. В состав IgA кроме J-цепи входит также еще одна пептидная цепь с мол. м. ок. 60000 (т. наз. секреторный компонент), к-рая образуется в эпителиальных клетках и присоединяется к молекуле IgA дисульфидными связями. Молекулы минорных классов иммуноглобулинов - IgD ((2d2 или l2d2) и IgE ((2e2 или l2e2) - по общей структуре сходны с молекулами IgG. Вместе с субъединицами IgM молекулы IgD чаще других иммуноглобулинов обнаруживаются на пов-сти В-лимфоцитов, где выполняют ф-ции антигенных рецепторов. Молекулы IgE, расположенные на пов-сти тучных и базофильных клеток, также являются рецепторами для антигенов. После присоединения к ним антигена (аллергена) происходит выбрасывание из этих клеток гистамина и серотонина, вызывающих аллергич. р-цию. На иммунизацию организм отвечает синтезом очень неоднородной популяции антител, молекулы к-рых могут сильно отличаться друг от друга по сродству к антигену. Такая неоднородность объясняется участием в иммунном ответе очень большой популяции В-лимфоцитов, каждый из к-рых синтезирует лишь одну разновидностьмолекул антител. С помощью техники гибридом (гибридные клетки, получаемые слиянием злокачественных и нормальных антителобразующихклеток лимфоцитов) удается получить в больших кол-вах однородные моноклональные антитела, к-рые широко используют в качестве высокоспецифич. реагентов для обнаружения, локализации и выделения разл. в-в, а также для диагностики и лечения нек-рых заболеваний. Гомог. иммуноглобулины накапливаются в больших кол-вах в крови и моче больных при ряде злокачеств. поражений лимфоцитов (т. наз. миеломные иммуноглобулины). Выделение чистых иммуноглобулинов проводится с помощью ионообменных смол с послед. гель-фильтрацией. Для мн. целей используют препараты миеломных иммуноглобулинов, особенно минорных классов. Антитела выделяют с помощью иммуносорбентов - фиксированных на нерастворимых носителях (напр., целлюлозе) антигенов. Обнаружение и количеств. определение иммуноглобулинов разных классов проводят иммунологич. методами с помощью соответствующих антисывороток. Для определения кол-ва антител используют методыпреципитации (иммунная р-ция осаждения антигена антителом), агглютинации (взаимод. антитела с двумя клетками), нейтрализации бактерий ивирусов и др. Широкое распространение получают радиоиммунные и ферментно-иммунные методы, обладающие исключительно высокой чувствительностью и позволяющие определять очень малые кол-ва антител (или антигенов) в смесях с др. веществами. 

2. Характеристика классов сывороточных Ig

2.1 Ig класса G

IgG – основной класс поликлональных АТ различной специфичности сыворотки. АТ класса IgG продуцируются в ответ на проникновение в организм большинства бактерий и вирусов, способны агрегировать и связывать небольшие растворимые белки, такие как бактериальные токсины. Они участвуют в формировании активного иммунитета и иммунологической памяти. АТ класса IgG

связываются с АГ например, опсонизируют поверхность чужеродных клеток, представляя эти клетки для фагоцитоза. Связываясь с антигеном, все подклассы IgG (кроме IgG4) активируют систему комплемента по классическому пути. • Благодаря небольшой м.м. – около 150 кДа, IgG

свободно диффундирует из сосудистого русла во внеклеточное пространство. IgG, как самые мелкие Ig, могут проникать через фетоплацентарный барьер из крови матери в кровь плода. К 20-й неделе беременности концентрация фетального IgG достигает 10% от взрослых значений, и в период между 22-28 неделями стремительно растет. Концентрация IgG у новорожденных от-

ражает уровень IgG у матери. За счет снижения уровня материнских IgG титр АТ уменьшается в соответствии с временем полувыведения между 4-8 месяцами жизни, но затем последовательно растет за счет собственного синтеза организмом ребенка. В этот период жизни, когда концентрация материнских АТ снижается, высок риск инфекции. К концу первого года жизни уровень IgG достигает 7-8 г/л.

При ряде заболеваний происходит перераспределение подклассов IgG, в частности, дефицит некоторых подклассов имеет значение в патогенезе возвратной инфекции, иммунодефицитных состояний, аутоиммунных заболеваний. Нарушение распределения подклассов бывает даже в тех случаях, когда уровень общих IgG находится в пределах референсных значений. Увеличиваются титры IgG при всех бактериальных (стафилококковых, стрептококковых, пневмококковых) инфекциях, сепсисе, рожистом воспалении, скарлатине, ангине, пиодермии, инфекционном мононуклеозе, краснухе, хронических инфекциях (бруцеллезе и др.), паразитарных заболеваниях (малярия, эхинококкоз). Уровень IgG повышается при аутоиммуных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, и при хронических болезнях печени. Хронические гепатиты, циррозы печени протекают с увеличением концентрации.

Патологическая гипогаммаглобулинемия у детей и взрослых может быть как врожденной или приобретенной. Больных с приобретенными дефицитами иммунной системы значительно больше, чем с врожденными. При злокачественных лимфомах, болезни Ходжкина, хроническом лимфолейкозе, плазмациоме и злокачественных опухолях нарушается гуморальный и клеточный иммунитет. Концентрация Ig в сыворотке может быть снижена в разной степени, а

иногда и увеличена. Лечение  цитостатиками, стероидными гормонами, глюкокортикоидами, рентгеновское облучение, ионизирующая радиация влияют на

образование Ig. Иммуносупрессанты используются после операций трансплантации, они могут уменьшать уровень Ig сыворотки. Нарушения иммунитета с уменьшением IgG в сыворотке могут возникнуть после массивных потерь белка при обширных ожогах, заболеваниях почек, эксфолиативном дерматите, энтеропатиях.

 

Функции подклассов Ig G

 

G1	• основной реактант при формировании АТ про- тив полисахаридов оболочки вирусов и капсулы бактерий • в составе иммунных комплексов (ИК) активирует классический путь активации комплемента (КПК) • эффективно связывается с лимфоцитами  через Fc-рецепторы
G2	• формирует иммунный ответ на полисахаридные АГ таких бактерий как пневмококки, стрептокок- ки группы А и Haemophilus infl uenzae • в составе ИК активируют КПК, но менее эффек- тивно, чем IgG3 и IgG1
G3	•обладает высоким сродством к белковым АГ • в составе ИК является самым  сильным  активатором КПК  • эффективно связываются с лимфоцитами  через Fc-рецепторы
G4	• реакция на хроническую АГ-стимуляцию • иммунный ответ на аллергены  даже после  гипосенситизации • блокирование IgE зависимых реакций • не активируют КПК, поэтому IgG4-содержащие ИК характеризуются плохим клиренсом, накап- ливаются в тканях

 

2.2 Ig класса A

IgA составляет 10-15% от Ig сыворотки. Около 40% от всего IgA находится в кровотоке и представляет собой, как правило, мономер. Небольшая часть IgA в сыворотке – это полимеры, которые устойчивы к деструктивному действию патогенных бактерий. Плацентарный барьер непроницаем для IgA, следовательно, он отсутствует в фетальной крови. Концентрации IgA в сыворотке достигают взрослого уровня только к возрасту 12 лет. Секреторный IgA (sIgА) – основной иммуноглобулин в биологических секретах: слезной жидкости, слюне, поте, слизи бронхиального и кишечного эпителия, молоке, молозиве, желчи, моче. sIgA представлен

почти исключительно в  виде димера, содержащего секреторный компонент (SC) в виде гликопротеина с м.м. 70 кДа, который повышает устойчивость IgA к действию ферментов. sIgA включает 2 субкласса: A1 (90%) и A2 (10%). sIgA выполняет защитную функцию на слизистых оболочках. IgA не определяется у новорожденных. Присутствие IgA в грудном молоке защи-

щает новорожденных от кишечной инфекции. В слю-не он появляется у детей в возрасте 2 месяца, причем первым обнаруживается SC, и только позднее полная молекула sIgA. Возраст 3 мес. многими авторами определяется как критический период для диагностики врожденной или транзиторной недостаточности местного иммунитета. sIgA – это первая линия защиты против бактериальных и вирусных АГ. Внутри и на поверхности слизистых оболочек он селективно связывается с бактериями и предупреждает их адгезию к стенке, нейтрализует энтеротоксин, активирует фагоцитоз и комплемент по альтернативному пути.Избирательный дефицит IgA – наиболее частая врожденная патология иммунной системы, встречается от 0,03 до 1% в разных популяциях. При этом содержание IgA в сыворотке меньше чем 0,1 г/л. У некоторых пациентов при этом нет клинических проявлений иммунодефицита, большинство же час-

то болеют возвратными  инфекциями дыхательного, желудочно-кишечного  или урогенитального тракта. Обычно имеет место предрасположенность к бактериальной инфекции, что связано с дефицитом sIgA на поверхности слизистых. Такие лица предрасположены к аутоиммунным заболеваниям, у них могут быть АТ к IgA.

Повышение IgA выше средних значений имеет место при миеломах. Снижение IgA ниже среднего уровня имеет место при агаммаглобулинемиях, переходных гипогаммаглобулинемиях, при дисгаммаглобуленемиях, энтеропатиях и при атаксиях.

 

2.3 Ig класса М

IgM – самые крупные АТ, включающие 2 субкласса: M1 (65%) и M2 (35%). Они состоят из 5 одинаковых субъединиц, соединенных дисульфидными мостиками , каждая субъединица схожа с IgG. Это единственный класс АТ, синтез которых начинается до рождения ребенка.

IgM первыми появляются в сыворотке после введения АГ. АТ обладают высокой комплементар-

ной активностью, причем молекулы IgM связывают комплемент эффективнее, чем IgG. В-лимфоциты имеют поверхностные рецепторы к IgM и секретируют IgM первыми – «первичный ответ» на АГ. Молекула поверхностного рецептора к тяжелой (Н-цепи) IgM затем in situ модифицируется в рецептор Н-цепи IgG или IgA. При этом рецептор к вариабельной области остается неизменным. Поэтому после трансформации В-лимфоцита в плазматическую клетку

следующие стимуляции тем же самым АГ вызывают выраженный «вторичный ответ» теперь уже с секрецией IgG. IgM-АТ не проникают через плаценту. Они способны нейтрализовать инородные частицы и, благодаря наличию множественных участков связывания, вызывают агглютинацию клеток. К IgM принадлежат антимикробные АТ, АТ системы групп крови АВО, холодовые аутоиммунные антиэритроцитарные АТ, ревматоидные факторы и, по-видимому, изо- и аутолимфоцитотоксины. Из-за большихразмеров IgM не могут попасть в межклеточное пространство и фильтроваться в клубочках почек. Повышение IgМ происходит при первичной вирусной инфекции и паразитарных инфекциях с накоплением паразита в крови (малярия). Макроглобулинемия Вальденстрема – опухоль В-лимфоцитов, парапротеины при этом являются моноклональными IgМ. Из-за накопления высокомолекулярных белков характерно повышение вязкости крови, нарушение микроциркуляции, сладж-синдром, предрасположенность к тромбозам, геморрагический синдром. Болеют преимущественно мужчины после 60 лет. IgM ниже нормы бывает при агаммаглобулинемиях, гипогаммаглобулинемиях, дисгаммаглобуленемиях, энтеропатиях.

 

 

2.3 Ig класса Е

IgE играют существенное значение в антипаразитарном (аскариды, токсоплазма, нематоды, шистосомы, анкилостомы, эхинококки, трихинеллы) иммунитете. Однако основное значение IgE имеют в развитии аллергических реакций, в том числе бронхиальной астмы, ринита, крапивницы, экзематозного (атопического) дерматита и др. (табл.) IgE обладает свойством опсонизировать клеточную поверхность тучных клеток и базофилов. Когда IgЕ встречается с соответствующим АГ,