Транзиторая гипогаммаглобулинемия

ПЛАН

 

1. Введение. Гипогаммаглобулинемия.

 

2. Клинические проявления.

 

3. Диагностика.

 

4. Лечение транзиторной гипогаммаглобулинемии.

 

5. Селективный дефицит IgA.

 

6. Клиника дефицита IgA.

 

7. Болезни при дефиците иммуноглобулина А.

 

8. Диагностика дефицита IgA.

 

9. Лечение и прогноз дефицита иммуноглобулина А.

 

 

 

Гипогаммаглобулинемия

 

Заболевание впервые было описано  в 1956 г. Оно характеризуется гипогаммаглобулинемией вследствие нарушения образования IgG у детей раннего возраста и диагностируется после исчезновения материнских трансплацентарных IgG. Транзиторная гипогаммаглобулинемия сохраняется у детей с 6 мес до 2-3 лет. Уровень IgG при этом снижен в два раза по сравнению с возрастной нормой при нормальных или сниженных показателях IgA и IgM. Гетерогенное хроническое заболевание, характеризующееся рекуррентными бактериальными инфекциями. Часто сочетается с различными аутоиммунными заболеваниями. У больных повышен риск развития лимфом кишечника и рака желудка.

У детей в возрасте 4-7 мес возникает физиологическая гипогаммаглобулинемия, когда уровень материнских IgG снижается, а скорость синтеза собственных иммуноглобулинов еще недостаточна и достигает нормы только к 2-3 годам. Ранее для характеристики этого состояния использовали термин «медленный иммунологический старт».

Следует отметить, что транзиторную гипогаммаглобулипемию чаще выявляют у детей, в семьях которых были случаи иммунодефицитов. Возникает этот вид иммунодефицита у мальчиков и девочек с одинаковой частотой.

 

Механизмы развития.

Генетическая основа транзиторной гипогаммаглобулинемии до сих пор неизвестна. Предполагают, что имеет место дефицит Т-хелперов или нарушение баланса цитокинов.

 

 

 

 

Клинические проявления.

У некоторых младенцев с транзиторной гипогаммаглобулинемией симптомы не проявляются. Они нормально отвечают на антигены вакцин и спустя несколько лет  «перерастают» гипогаммаглобулинемию. У других детей выявляют рецидивирующие бактериальные инфекционные заболевания  начиная с первого месяца жизни. В среднем у 50% таких детей диагноз  устанавливают к 6-12 мес жизни.

Основные клинические проявления — бактериальные инфекции верхних  дыхательных путей (например, средний  отит, синуситы). Пневмония, менингит, сепсис развиваются редко. У некоторых  детей выявляют рецидивирующую диарею, тяжелые формы ветряной оспы, длительно  сохраняющийся оральный кандидоз. У  большинства детей развиваются  аллергические заболевания, включая  бронхиальную астму, атопический дерматит, пищевую аллергию. Лимфатические  узлы и миндалины у таких детей  гипоплазированы. В целом дети нормально  растут и развиваются.

 

Диагностика:

• Уровень сывороточных IgA и IgG обычно снижен. Уровень IgG ниже 2,0 г/л выявляют у 50% пациентов.

• Уровень IgM чаще в норме или  повышен.

• Содержание циркулирующих В-лимфоцитов в норме.

• В периферической крови выявляют нейтропению и реже тромбоцито-пению.

• Образование специфических антител  обычно сохранно, и пациенты способны синтезировать специфические антитела против антигенов АВО-групп крови (изогемагглютинины) и некоторых  белков (дифтерийный и столбнячный  анатоксин), но на респираторные вирусы ответ может быть снижен.

 

 

В основном окончательный диагноз  можно поставить лишь ретроспективно. Поскольку окончательная постановка диагноза иммунодефицита возможна только к 2-3 годам, за такими детьми необходимо постоянно наблюдать в динамике, чтобы дифференцировать диагноз  транзиторной гипогаммаглобулинемии  от других иммунодефицитов, включая  ОВИН. По достижении ребенком возраста 5 лет станет окончательно ясно, что  ранее у него была транзиторная гипогаммаглобулинемия. У большинства детей симптомы транзиторной гипогаммаглобулинемии  исчезают к 2-3 годам.

Повторно определять уровни иммуноглобулинов необходимо с интервалом 6-12 мес, пока не восстановятся нормальные показатели.

 

Лечение транзиторной гипогаммаглобулинемии.

Транзиторная гипогаммаглобулинемия  детей раннего возраста — это  отклонения, восстанавливающиеся в  период между 18-м и 36-м месяцем  жизни. Заболевание, протекающее бессимптомно, лечения не требует. При симптоматической форме применяют общеукрепляющую  и антимикробную терапию в  соответствии с чувствительностью  возбудителя. Если у пациентов возникают  рецидивирующие бактериальные инфекции, то в качестве превентивной терапии  необходимо применять антибиотики, особенно в сезон, когда учащаются  респираторные инфекционные заболевания.

Пациентам, у которых респираторные  инфекции возникают часто и протекают  тяжело или рефрактерно, помимо антибиотикотерапии, назначают внутривенные иммуноглобулины  по 400-500 мг/кг каждые 3-4 нед в течение  сезона. Заместительную терапию нужно  начинать спустя 3-6 мес после того, как начнут клинически проявляться  нарушения гуморального иммунного  ответа.

Показано, что короткий курс заместительный терапии иммуноглобулинами не подавляет  образование специфических антител. У большинства детей иммунитет  восстанавливается на 2-м году жизни. Поскольку транзиторная гипогаммаглобулинемия  заканчивается чаще самопроизвольным выздоровлением, патогенетической иммунокоррекции  не требуется. Лечение инфекционных заболеваний проводят по стандартам соответствующих нозологии. В целом  прогноз транзиторной гипогаммаглобулинемии  благоприятен.

• Синдром Вудса–Блэка–Норбери (*300076, синдром иммуноневрологический X-сцепленный, Xq26-qter, ген INDX, A доминантное): множественные неврологические поражения, новорождённые мальчики обычно гибнут после рождения.
• Агаммаглобулинемия швейцарского типа (*202500, r). Характерны: выраженная подверженность инфекциям любой этиологии, гипоплазия тимуса (нет Т-лимфоидных клеток и телец Хасселла — эпителиальных «жемчужин» в вилочковой железе), гипогаммаглобулинемия. Известны фенокопии вследствие внутриутробного инфицирования вирусом краснухи. Синонимы: тяжёлый комбинированный иммунодефицит типа I; алимфоцитарная агаммаглобулинемия. Существует вариант с метафизарной хондродисплазией
• Гипогаммаглобулинемия и изолированная недостаточность соматотрофного гормона (СТГ) (*307200, Xq21.3–q22, ген AGMX1, 300300, A). Клиническая картина: низкий рост, недостаточность СТГ, задержка полового развития, отставание костного возраста от паспортного, интермиттирующие инфекции дыхательных путей. Лабораторные исследования: гипогаммаглобулинемия, нарушение выработки иммуноглобулинов in vitro, снижение содержания циркулирующих B-лимфоцитов.

Селективный дефицит IgA

 

Селективный дефицит IgA диагностируют  у пациентов старше 4 лет, у которых  уровень сывороточного IgA меньше 0,07 г/л при нормальном уровне сывороточных IgG и IgM. Частичный дефицит IgA выявляют, если уровень IgA снижен более чем  в 2 раза по сравнению с возрастной нормой.

В 1961 г. IgA-дефицит был впервые  описан у пациентов с атаксией-телеангиэктазией. Его выявляют с одинаковой частотой у мальчиков и девочек. В зависимости  от различных этнических групп частота  селективного дефицита IgA в популяции  варьирует от 1:142 до 1:15 000 человек.

 Дефект возникает в результате  того, что нарушается переключение  изотипов на IgA или созревание IgA-продуцентов.  Истинная природа дефекта пока  не известна, однако имеются убедительные  доказательства его детерминированности  на уровне HLA-системы. Так же, как  и при ОВИН, у больных с селективным  дефицитом IgA чаще всего выявляют HLA-гаплотипы Al, B8 и DR3.

Ген константного фрагмента тяжелой  цепи IgA расположен на хромосоме 6, но у  больных структурных делеций  в этом регионе не выявлено.

Считают, что в патогенезе селективного дефицита IgA большую роль играет ТФР-р, служащий основным фактором в индукции синтеза IgA В-лимфоцитами. Кроме того, в развитии дефицита играет роль снижение экспрессии CD40 на В-лимфоцитах, что  нарушает возможность кооперирования последних с Т-хелперами и антигенпрезентирующими клетками (АПК) при инициации синтеза IgA. Показано, что при дефиците IgA имеет место нарушение процессов  терминальной дифференцировки В-лимфоцитов, синтезирующих IgA, но не способных его  секретировать.

Клиника дефицита IgA.

 

Почти у 2/3 пациентов с селективным IgA-дефицитом заболевание протекает  бессимптомно в течение всей жизни. Наличие сопутствующих иммунных дефектов у пациентов с дефицитом IgA может способствовать возникновению  рецидивирующих инфекций. Эти сопутствующие  иммунные дефекты включают дефицит  субклассов IgG, дефекты образования  специфических антител против белков и полисахаридиых антигенов вакцин, дефекты маннозосвязывающего лектина. У пациентов с манифестацией  симптомов возникают рецидивирующие вирусные инфекции. Инвазивные инфекции, такие, как септицемия и менингиты, не характерны. У пациентов с селективным  дефицитом IgA повышен риск возникновения  аутоиммунных заболеваний и малигнизации. Заболевание у больных протекает  нетяжело, что может быть обусловлено  компенсаторным увеличением секреции IgM. Клинические проявления данной формы  ПИД манифестируют в основном в раннем детском возрасте. В дальнейшем происходит нормализация уровня IgA. Следует  отметить, что аллергические и  аутоиммунные заболевания у таких  больных протекают «классически».

Наиболее частые клинические проявления — рецидивирующие и хронические  заболевания дыхательных путей  и ЛОР-органов (отиты, синуситы, бронхиты, пневмонии), причем в большей степени  выражена чувствительность больных  к вирусным, а не к бактериальным  инфекционным заболеваниям. Инфекции органов дыхания редко переходят  в хронические формы. Характерная  особенность этого вида иммунодефицита — наличие заболеваний пищеварительного тракта (например, целиакии, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, гипертрофического гастрита, дисбактериоза). При недостаточном содержании секреторного IgA создаются предпосылки к развитию аллергических и аутоиммунных заболеваний.

В зависимости от преобладания той  или иной симптоматики выделяют следующие  варианты селективной недостаточности IgA:

• атопический;

• с поражением дыхательных путей;

• с поражением пищеварительного тракта;

• аутоиммунный;

• бессимптомный (случайная лабораторная находка).

Болезни при дефиците иммуноглобулина А

 

Синопульмональные инфекции. Рецидивирующие синопульмональные инфекции — наиболее частый симптом, связанный с селективным IgA-дефицитом. Инфекции вызывают экстрацеллюлярные инкапсулированные бактерии, например Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae. Рецидивирующие средние отиты и синопульмональные инфекции выявляются чаще у пациентов, имеющих одновременно низкий уровень IgG (особенно IgG2 у детей).

 

У пациентов с сочетанным IgA-дефицитом  и дефицитом субклассов IgG нарушен  гуморальный ответ на белковые и  полисахаридные антигены, что является фактором риска развития хронической  легочной патологии и бронхоэктазов. У 5,3-14% больных с бронхоэктазами выявляют селективный дефицит IgA.

 

Заболевания пищеварительного тракта. У пациентов с селективным IgA-дефицитом повышен риск развития некоторых заболеваний, в том числе лямблиоза, нодулярной лимфоидной гиперплазии, целиакии, колитов. У 50% пациентов выявляют преципитирующие антитела к антигенам коровьего молока, и у большинства пациентов циркулирующие иммунные комплексы в сыворотке появляются спустя 15-60 мин после употребления молока.

Аутоиммунные  нарушения. Отсутствие IgA обусловливает проникновение перекрестно реагирующих антигенов в циркуляцию и инициацию аутоиммунных реакций, включая идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, аутоиммунную гемолитическую анемию, ревматоидный артрит, СКВ, тиреоидит, витилиго. У пациентов часто выявляют аутоантитела к тиреоглобулину, эритроцитам, тиреоидным микросомальным антигенам, базальной мембране, клеткам гладкой мускулатуры, панкреатическим клеткам, нуклеарным протеинам, кардиолипину, коллагену, адреналовым клеткам.

Важно отметить, что в определенной подгруппе больных с селективным  дефицитом IgA вырабатываются анти-IgА-антитела, способные индуцировать трансфузионные реакции, причем эти антитела могут  существовать и у бессимптомных  пациентов. В связи с этим таким  пациентам введение препаратов крови (на основе иммуноглобулинов, а также  плазмы) противопоказано до проведения тестирования на наличие сывороточных анти-IgA-аутоантител. При неконтролируемом введении иммуноглобулиновых препаратов, содержащих IgA, возможно образование  иммунных комплексов и развитие иммунокомплексной  патологии.

Аллергия. У пациентов с селективным дефицитом IgA выявлена связь с аллергическими заболеваниями, такими, как бронхиальная астма, аллергический ринит, крапивница, атопический дерматит и пищевая аллергия.                          

 Диагностика дефицита IgA. Лечение и прогноз дефицита иммуноглобулина А

 

 

• Диагностический  критерий — снижение у пациентов старше 4 лет уровня сывороточного IgA меньше 0,07 г/л при нормальном содержании IgG и IgM и исключении других причин гипогаммаглобулинемии. Диагностически значимы: