Целиакия

  Тканевая трансглутаминаза 
 
   В большинстве случаев заболевание целиакией в организме больных находят анти-антитела к тканевой трансглутаминазы (ТТГ). Тканевая трансглутаминаза меняет пептиды клейковины на форму, которая вызывает более эффективную иммунную реакцию. 
 
  Эти пептиды могут изменяться под действием ТТГ двумя способами: дезамидированием или переамидированием.  
 
   Дезамидирование - это реакция, в процессе которой, при расщеплении ипсилон аминогруппы боковой цепи глютамина образуется остаток глутамата.  
 
   Переамидирование, встречается втрое чаще дезамидирования. При переамидирование происходит объединение (образование кросс-связей) остатков глутамина (с пептида глиадина) с остатками лизина тканевой трансглутаминазы в процессе реакции, которая катализируеться трансглутаминазой. Объединение может происходить либо внутри или вне активного центра фермента. В последнем случае, образуется устойчивый ковалентно связанный комплекс глиадина и ТТГ. Это приводит к образованию новых эпитопов которые, как полагают, вызывают первичный иммунный ответ, в результате которого образуются аутоантитела против ТТГ.

 
   Результаты биопсии пациентов, у которых подозревали целиакию, показывают, что наличие аутоантител (даже если человек еще не имел симптомов заболевания) в большинстве случаев имело следствием развитие болезни в будущем. Аутоантитела находят также у пациентов, страдающих от других аутоиммунных заболеваний, анемии или мальабсорбции, гораздо чаще чем у здорового населения.  
 
   Ендомизиальные компоненты антител (EMA) к ТТГ, как полагают, направленные на поверхность трансглутаминазы. Наличие этих антител и сегодня используется для подтверждения или опровержения диагноза целиакии. Однако, в 2006 году было проведено исследование, которое показало, что ЭМА-негативные пациенты, больные целиакией, как правило, являются мужчинами старшего возраста, которые имеют более тяжелые брюшные проявления и ниже риск возникновения «нетипичных» симптомов, включая аутоиммунные заболевания. При этом исследовании количество анти-ТТГ антител не коррелирует с тяжестью проявлений в результате повреждения ворсинок. Эти данные в сочетании с проведенным недавно исследованиям показывают, что глиадин имеет собственный компонент, который провоцирует болезнетворную реакцию. Исследователи предполагают, что именно глиадин может быть в большей степени ответственным за первичные проявления целиакии, тогда как ТТГ играет более важную роль при появлении вторичных эффектов, таких как аллергические реакции и вторичные аутоиммунные заболевания.

 
   У большинства больных целиакией, анти-ТТГ антитела также распознают ротавирусный белок VP7. Эти антитела стимулируют пролиферацию моноцитов, именно поэтому ротавирусная инфекция может объяснить первоначальную причину процесса пролиферации иммунных клеток. Действительно, на начальном этапе, ротавирусное повреждение кишечника приводит к атрофии ворсинок. Это говорит о том, что вирусные белки могут провоцировать активацию кросреакции организма, при которой производятся анти-VP7.

 
    Атрофия ворсинок и мальабсорбция 
 
   Воспалительный процесс, вызванный Т-клетками, приводит к нарушению структуры и функций слизистой оболочки тонкой кишки и приводит к мальабсорбции, что снижает способность организма усваивать питательные вещества, минералы и жирорастворимые витамины А, D, E и K, которые поступают с пищей. Возможна непереносимость лактозы в связи с снижением поверхности кишечника и сокращением производства лактазы, но обычно эту проблему можно решить при лечении болезни. 
 
   Были предложены альтернативные причины этого повреждения тканей, они включают в себя: освобождение интерлейкина 15 и активацию иммунной системы пептидом короткой клейковины (p31-43/49). Это вызывает «уничтожение» энтероцитов лимфоцитами в эпителии. Атрофия ворсинок, которую можно увидеть при биопсии может возникать от несвязанных с болезнью причин, таких как тропическая спру (тропическая диарея), лямблиоз и радиационный энтерит. Хотя положительная серология и типичная биопсия являются определенными указателями наличия целиакии, отсутствие реакции на диету может быть основанием для признания этого альтернативного диагноза. 

    Модификаторы риска 
 
   Есть много разных теорий относительно того, что определяет, будет ли у генетически впечатлительного человека развиваться целиакия. Основные теории возникновения болезни включают инфекции ротавируса или аденовируса кишечника человека. Некоторые исследования показывают, что курение защищает от появления целиакии во взрослом возрасте. 
 
   Перспективное и обсервационное исследование 2005 года показало, что затраты времени действия на клетчатку в детстве являются важным модификатором риска. Люди, потреблявшие пшеницу, ячмень или рожь в период до полноценного формирования защитного барьера кишки (в течение первых трех месяцев после рождения) имеют в пять раз выше риск развития целиакии чем те, кто потребляет их после четырех-шести месяцев после рождения.  
 
   Кроме того, было обнаружено, что риск заболеваемости у тех, кто принимал после шести месяцев с рождения, был только слегка повышен по сравнению с предыдущей группой. Исследование, проведенное в 2006 году, показало, что раннее введение злаков в рацион защищает от появления аллергии на них. Грудное вскармливание также может уменьшить риск возникновения болезни. Анализ показал, что продолжение грудного вскармливания до введения в диету зерновых, содержащих клейковину было связано с 52% снижением риска развития целиакии у детей грудного возраста, однако остается неизвестным или это соотношение сохраняется во взрослом возрасте. 
 
    Диагностика 
 
   На сегодняшний день известно несколько тестов, позволяющих точно диагностировать наличие целиакии. Порядок использования тестов устанавливается на основе уровня проявления симптомов. Однако, все испытания теряют свою полезность, если пациент уже придерживается безглютеновой диеты. Деятельность кишечника начинает улучшаться, через несколько недель, после удаления клейковины из рациона, а снижение уровня антител происходит в течение нескольких месяцев. Для особей, которые уже начали соблюдать безглютеновою диету, необходимым может быть повторный вызов симптомов (реакции организма) с помощью употребления продуктов, содержащих клейковину. Это должен быть один прием пищи в день на протяжении 2-6 недель. Только после этого можно осуществлять повторные исследования. 
 
   Формируя диагностическую систему, путем комбинации тех результатов, которые можно получить при использовании эндоскопической биопсии (на рис. размещенном слева два верхних изображения - результаты исследований характерные для здорового человека, а два нижних, для человека больного целиакией), исследователи сообщили о 100% чувствительности (при идентификации всех случаев) среди пациентов с высоким индексом подозрения целиакией, с сопутствующей специфичностью 61% (доля ложноположительных результатов 39%). 
 
   Врачи рекомендуют во время диагностики, пациентам с симптомами, которые указывают на высокий риск присутствия заболевания, или же те, которые имеют положительный анализ крови, пройти эндоскопическую биопсию второй части двенадцатиперстной кишки. Исследование определяет следующие симптомы (которые указывают на высокий риск развития заболевания) как: потеря веса, анемия (гемоглобин менее 120 г / л у женщин или менее 130 г / л у мужчин) или диарея (более трех разового жидкого стула в день). 
 
   Анализы крови 
 
  Серологические анализы крови является первоочередным методом исследования необходимым для диагностики целиакии. Антиендомизиальные антитела IgA могут указать на наличие целиакии с чувствительностью и специфичностью 90% и 99% соответственно. Систематический обзор указывает на то, что распространенность целиакии при первичной помощи пациентам с желудочно-кишечными симптомами составляет около 3%.  
 
  Сначала говорилось, что серология антител трансглутаминазы (anti-tTG) имеет высокую чувствительность (99%) и специфичность (90%) выявление целиакии, однако при систематическом обзоре было установлено, что эти два теста были схожими. Современные анти-tTG анализы полагаются на человеческий рекомбинантный белок в качестве антигена. Первоначально необходимо сделать проверку tTG, как простейший вид исследования. Результаты, вызывающие сомнение должны сопровождаться анализом антител к ендомизиуму. 
 
   При положительном анализе крови профессионалы рекомендуют пациентам сделать эндоскопию/ гастроскопию и биопсию. Отрицательный результат серологии может также сопровождаться рекомендациями для прохождения эндоскопии и биопсии двенадцатиперстной кишки, если клинические подозрения остаются высокими 1 из 100 "ложно-отрицательных" результатов. Таким образом, биопсия ткани по-прежнему считается «золотым стандартом» при диагностике целиакии. 
 
   Исторически анализируется наличие трех других антител: анти-ретикулина (АRА), анти-глиадина (АGА) и анти-ендомизиума (EMA). Анализ крови может быть ненадежным источником при диагностике маленьких детей. Исследование анти-глиадина (выполняется более должным образом) используется чаще у детей до пятилетнего возраста. Серологические тесты основаны на реакции иммунной флюоресценции-РИФ (ретикулин, глиадин и ендомизиум) или иммуноферментном анализе-ИФА (глиадин или тканевая трансглутаминаза, tTG). 
 
   Специалисты рекомендуют параллельно проверять общий уровень IgA в сыворотке крови, поскольку пациенты с дефицитом IgA могут быть не в состоянии вырабатывать антитела, на основе которых базируются эти испытания ("ложно-отрицательные"). У тех пациентов, антитела IgG против трансглутаминазы (IgG-TTG) могут быть диагностическими. 
 
   Анализ на наличие антител и человеческого лейкоцитарного антигена (лла, англ.HLA) имеют аналогичную точность. Тем не менее, в настоящее время не рекомендуется широко применять анализ HLA для исключения целиакии. 

   Эндоскопия  

 
  Для диагностики проводится  верхняя эндоскопия с биопсией  двенадцатиперстной кишки (выше  луковицы двенадцатиперстной кишки)  или тонкой кишки. Для врача  очень важно получить несколько образцов из двенадцатиперстной кишки (от 4 до 8). Не все участки могут быть повреждены, поэтому если во время биопсии будет взят образец здоровой ткани, то результат будет ложным. 
 
  У большинства пациентов, которые поражены целиакией при эндоскопии тонкая кишка кажется нормальной, однако наличия одновременно пяти эндоскопических отклонений могут указать на наличие целиакии: ступенчастая ((scalloping) тонкая кишка, малое количество складок, мозаичная слизистая оболочка (вид которой напоминает засушенную, потрескавшуюся грязь), нарушение подслизистой основы, которая покрывает кровяные сосуды и неравенство слизистой.

 
   К 1970-м годам, биопсия проводилась путем использования металлических капсул, которые были оборудованы специальным всасывающим устройством. Эта капсула глоталась и проходила в тонкий кишечник. После рентгеновской проверки ее расположения, активировался всасывающий механизм, который позволял получить образец ткани кишечной стенки, который помещался в капсулу. 
 
  На практике часто использовали такие капсульные системы, как капсула Ватсона и Кросби-Куглера. Однако сегодня этот метод уже почти полностью заменен волоконно-оптической эндоскопией, чувствительность и точность которой значительно выше. 
 
  

 Патология 
 
   Обычно патологические изменения, характерные для целиакии тонкой кишки классифицируются согласно"Классификации Марша": 
 
 - 0 стадия - нормальная слизистая оболочка; 
 
 - 1 стадия - увеличение числа внутренних эпителиальных лимфоцитов. Их количество, как правило,  превышает 20 лимфоцитов на 100 энтероцитов; 
 

- 2 стадия - пролиферация Либеркуновых крипт (crypts of Lieberkuhn) - трубчатых углублений эпителия слизистой оболочки кишечника; 
 
 - 3 стадия - частичная или полная атрофия ворсинок; 
 
 - 4-й стадия - гипоплазия малой архитектуры кишечника.

 
    М. Марш предложил такую  классификацию в 1992 году, впоследствии, в 1999 году, количество стадий было увеличено до шести. Это было осуществлено через разделение третьей стадии на три подстадии. Однако дальнейшие исследования показали, что эта система не всегда надежна и что изменения, наблюдаемые при целиакии могут быть описаны в одном из трех этапов-A. Состояние здоровья больных целиакией, как уже было сказано, существенно улучшается после вывода из рациона клейковины. Однако большинство специалистов не советует проводить повторную биопсию до тех пор пока не будет улучшения состояния здоровья после изменения рациона.

  Другие диагностические тесты 
 
   При проведении диагностики могут быть проведены исследования, позволяющие определить осложнения, вызванные болезнью, такие как:  
 
- дефицит железа (с общего анализа крови); 
- дефицит фолиевой кислоты и витамина В12; 
- гипокальциемия (низкий уровень кальция, который часто вызван снижением уровня витамина D).  
 
  Исследование деятельности щитовидной железы тоже может быть осуществлено при анализе крови для выявления гипотиреоза, который значительно чаще встречается у людей пораженных целиакией, чем у здоровых особей.   

 
  Остеопения и остеопороз, т.е. мягкое и серьезное снижение минеральной плотности костной ткани, также часто встречается среди больных целиакией. Именно поэтому, для точной диагностики может быть проведено измерение плотности костной ткани с помощью использования ультразвуковой денситометрии (dual energy X-ray absorptiometry (DXA)), которая позволяет определить риск переломов и потребностей в медикаментозном лечении костной ткани.  

   Скрининг 
 
  Благодаря высокой чувствительности, серология была предложена в качестве скрининга, так как присутствие антител обнаружило бы раньше недиагностированные случаи целиакии и помогло бы предотвратить возникновение возможных осложнений у пациентов. Значительные споры окружают вопросы относительно преимущества скрининга. Некоторые исследования показывают, что раннее выявление болезни уменьшило бы риск остеопороза и анемии. В отличие от них, когортное исследование, которое было проведено в Кембридже, указывает на то, что люди с недиагностированной целиакией имели положительный профиль риска сердечно-сосудистых заболеваний (меньше избыточного веса, снижение уровня холестерина). Существует ограниченное свидетельство того, что обнаруженные с помощью скрининга случаи имеют выгоду от диагностики (уменьшение заболеваемости и смертности), а значит, скрининг всего населения в настоящее время не считается полезным. 
 
    В Соединенном Королевстве, Национальный институт здравоохранения и клинического мастерства (NICE) рекомендует проводить скрининг пациентов целиакией при впервые выявленном синдроме хронической усталости и синдроме раздраженного кишечника, так же как и больным диабетом 1 типа, особенно тем, у которых наблюдается недостаточное увеличение веса или беспричинная ее потеря. Кроме того, осуществление скрининга рекомендуется при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы, герпетиформном дерматите (болезнь Тьюринга) и людям с первой степенью родства с больными  целиакией. 
 
   

Лечение

Диета

 
   В настоящее время единственным эффективным лечением целиакии является постоянное соблюдение безглютеновой диеты. То есть, никаких лекарств, которые бы позволили избежать повреждения тонкой кишки или предотвратить негативное влияние организма на тонкую кишку, когда в нее поступает клейковина - невозможно. Строгое соблюдение диеты позволяет нормально функционировать кишечнику, что позволяет ликвидировать все симптомы, которые возникают при заболевании. И, в зависимости от того, когда человек «перешел» на диетическое питание, повышенный риск развития остеопороза и рака кишечника, а в некоторых случаях и бесплодия, существенно сокращается.

 
   Как правило, сначала, диетолог  должен обеспечить пациента всей  доступной информацией, относительно  того, какие продукты содержат  глютен, а какие являются безопасными. Также он может помочь составить приблизительный, сбалансированный рацион, который бы обеспечил пациента всеми необходимыми веществами, несмотря на определенные ограничения. Во многих странах, продукты без клейковины можно приобрести только по рецепту врача, а их стоимость может быть возмещена страховой компанией.

 
   Конечно, соблюдение диеты,  может быть трудным процессом,  однако ее несоблюдение может  привести к рецидиву. Термин «без клейковины», как правило, используется для обозначения безвредного уровня клейковины, а не полного ее отсутствия. Точное количество глютена, которое можно считать безвредно, на сегодня окончательно не установлено, ведь этот вопрос до сих пор остается спорным.

 
   Результаты проведенного недавно  исследования указывают, что потребление менее 10 мг клейковины в день вряд ли вызовет гистологические нарушения. Однако надпись на этикетке продуктов «без клейковины» в разных странах означает разный уровень этого вещества. В Соединенных Штатах, FDA ввела в действие в 2007 году правила, которые ограничивали использование термина "без клейковины" для продуктов питания уровень глютена в которых был больше чем 20 (ррm).  
 
  Действующие сегодня международные стандарты, содержащиеся в Кодексе Алиментариус, позволяют называть те продукты, в которых уровень клейковины меньше 20 ppm - «безглютеновыми». Эти продукты, как правило, труднее найти, а кроме того они дороже чем обычные товары. Так как полуфабрикаты часто имеют в своем составе глютен, то некоторые больные считают необходимым готовить все самому.

 
   Даже при соблюдении диеты,  качество жизни больного целиакией несколько снижается. Проведенные в США исследования показали, что качество жизни больных даже при диетических ограничениях почти такое же, как и у здоровых людей, в то время как аналогичное исследование проведеное в Европе показало, что качество их жизни, по мнению больных хотя и повысилась, однако все же остается достаточно низком. У мужчин, как правило, состояние здоровья улучшается быстрее чем у женщин. У некоторых из них сохраняются симптомы нарушения пищеварения или герпетиформный дерматит, язвы ротовой полости, остеопороз и, как следствие, частые переломы. Могут появляться симптомы синдрома раздраженного кишечника, типичными чертами которого являются также усталость, расстройство желудка и мышечная боль.