Шпаргалка по "Фармакологии"

1. Фармакология (греч. pharmakon – лекарство, яд) – наука о взаимод-и лек. в-в и орг-ма. Осн. задачи: создание и обоснование рац-го прим-я новых ЛВ и изучение новых св-в уже известных, получение антидотов, опред-е доз и регламента прим-я ЛВ для каждого вида жив. Связующее звено между теоретич. знаниями и практ-ой медициной. Связана с биологией, химией, физиологией, морфологией, терапией, фармацией, токсикологией. Изучает ответные р-и орг-ма, кл-к, тк-ей и с-м, взаимод-е в-в любого происх-я с биол. с-мами на различных уровнях огр-ции. 3 части: теоретическая, экспериментальная (3 метода: б\х, физиол-й и морф-ий) и клиническая. Осн. разделы: общая (фармакокинетика, динамика, профю, терапия, побочные токсич. д-я), частная. Источники ЛВ: 1. Мин. в-ва (сульфат Мg, Na сульфат); 2. Ткани и органы жив-х (инсулин, преп-ты гормонов щитовидки, ферментные преп-ты, преп-ты, регулир-е пищевар-е); 3. Растения (сердечные гликозиды, морфин, резерпин (симпатолитик)); 4. М\о (а\б: пенициллины, цефалоспорины, макролиды и др.); 5. Хим. синтез (сульфаниламиды, парацетамол, новокаин, аспирин). Этапы создания новых ЛВ: 3 осн. направ-я: 1. Хим. синтез: Эмпирический путь (скрининг (метод проб и ошибок), случайные находки), Направленный синтез (воспроизв-е структуры эндогенных в-в, хим. модификация известных молекул), Целенаправленный синтез (рациональный дизайн хим. соед-я, основанный на понимании зависимости фарм. д-я от хим. структуры). 2. Выделение ЛВ из тканей и органов жив., раст. и минералов (гормоны, галеновы препараты, мин. в-ва). 3. Выд-е ЛВ, продуктов жизнед-ти грибов, м\о, методами биотехнологии (клеточная и генная инженерия): полусинтетич. а\б (инсулин, соматостатин, тироксин, стероид. гормоны). Доклинические испытания. Исследования на острую и хронич. токсичность, влияние на репродуктив. ф-ю, эмбриотоксичность, тератогенность, канцерогенность, мутагенность. Опред. среднюю эффект. и летальную дозу. Клинические испытания. 4 фазы: I фаза с уч-м небольшого кол-ва добровольцев (4-24 чел). Иссл.- фармакодин. и кинетику 1 дозы и множ-ных доз при разных путях введения; - биодоступность; - метаболизм активной субстанции; - влияние возраста, пола, пищи, ф-и печени и почек; - взаимод-е с др. ЛВ. II фаза для оценки эффективности ЛВ у больных с профильным заболеванием и выявления побочных эфф-в (100-200 чел). III фаза многоцентровые расширенные иссл-я для доп. сведений по эфф. и безопасности различ. лек. форм препарата, сопостав-е с др. преп-ми этой группы (1000-3000 чел) Оптим. дозы и схемы введения. Эти данные- основа для созд-я инструкции и регистрации офиц. инстанциями. Иссл-я биоэквивалентности лек. преп-в. Одна и та же доза, путь введения, хим. фомула, одинак. биодоступность, V всасывания и достижения макс. конц-и в крови. Регистрация лек. преп-та. Мин-во здравоохранения РФ. Постмаркетинговые испытания. IV фаза клин. испытаний – после начала продаж при длит-ом применении. Название ЛВ. 3 осн. названия: 1. Химическое- отражает состав и структуру ЛВ (ацетилсалециловая к-та) 2. Международное непатентованное- рекомендованное ВОЗ, принятое в учебной и научной лит-ре для удобства идентификации по принадлежности к опр-ой фарм. группе. 3. Патентованное коммерческое (брэнд, торговая марка): аспирин, фуросемид – лазикс, диклофенак – вольтарен. Классификация ЛВ. По алфавиту. Хим. класс-я. Произв-е имидазоло: бендазол, клотримазол; метилксантина: кофеин, теофиллин, теобромин. Близкие по хим. структуре ЛВ могут оказывать разные эффекты. Фаракологич. класс-я. Комбинированная: разряд (соотв-т с-ме орг-ма, на кот. д-т), класс (хар-р фарм-го д-я: антиаритмические, кардиотонические), группа (антиаритм: блокаторы Na (мембраностабилизирующие: хинидин, дизопирамид, лидокаин) или Са (верапамил, дилтиазем) каналов преп-ты, замедл-е реполяризацию (амидарон, соталол), β-адреноблокаторы, подгруппа (β-а\б: неселективные (пропранолол) и селективные (атенолол)). Фармакотерапевтическая класс-я. Ср-ва для лечения бронхиальной астмы, разные группы (глюкокортикоиды– противовосп, противоаллергич. д-е (беклометазон, флунизолид, флутиказон),  бронхолитические ср-ва- стимулир-е β2-адренорецепторы (салбутамол). Класс-я СAS. Однозначный идентификатор хим. субстанций, где опр. хим. структуре присвоен регистрационный № (азитромицин – 83905-01-5).

2. Фармакокинетика – это всасывание, распр-е в орг-ме, депонирование, биотрансформация (метаболизм) и выведение ЛВ. Позволяет рассматривать взаимотн-я между ЛВ и орг-мом на уровне концентраций фарм-х в-в в различ. органах и бтол. жидкостях орг-ма, что обеспеч. более точны анализ закономерного распределения лекарств, их биодоступности, локализации, положительного и побочного д-я. Основа для создания оптимальных схем лечения.

4. Пути поступления ЛВ в орг-м. Энтеральные: Сублингвальное (под язык) и трансбуккальное (за щёку). Хорошо всасываются липофильные неполярные в-ва (пассивная диффузия). Легко вводить, быстро, не подвергаются д-ю хлористоводородной к-ты, в-во попадает в общий кровоток, миную печень. Можно вводить только высокоактивные в-ва в небольших дозах (нитроглицерин, стероид. гормоны). Пероральное (внутрь, rer os) Легко всас-ся неполярные в-ва (пасс. дифф) Нек. гидрофильные в-ва всас. актив. транспортом в киш (произв. пиримидина- фторурацил). Слабокислые в-ва (аспирин, барбитураты) всас. уже в желудке (кисл. среда). В киш. слабые основания всас. лучше (щелоч. среда). Препараты пролонгированного д-я распадаются замедленно. В-ва подвергаются д-ю хлористоводородной к-ты и ферментов ЖКТ. Чтобы избежать разрушения нек. в-ва (инсулин) покрывают спец. оболочкой, они проходят через желудок и всас. в тонком киш. Составные компоненты пищи могут задерживать всасывание (Са молока – с тетрациклиновыми а\б, танин чая – с железом). Ректальное (per rectum) Всасывание быстрое и полное, только 50% в-в проходит через печень. Применяют при рвоте, неприятном вкусе, разрушении в желудке и верхних отделах киш. В форме суппозиториев или в клизмах 50 мл. Иногда смешивают со слизями и подогревают до t тела. Не исп. для введения высокомолек. в-в белковой, жировой и полисахаридной структуры – из толстого киш. не всасываются. Парентеральные. Внутривенное. Очень быстро, можно получить местный эффект. Стерильность. Большой объём в-в вводят с пом. капельницы. Нельзя вводить масляные р-ры, суспензии, водные р-ры с пузырьками газа, средств с раздражающим д-м, преп-ты, выз-е гемолиз. Внуриартериально -  для создание макс. конц-и в опр. органе (рентгеноконтрастные и противоопухолевые в-ва, иногда а\б). Интрастернально (в грудину) – при невозможности внутривенного введения у детей, стариков. Внутримышечное. Мелким жив – до 2 мл, крупным – до 20 мл. Всасывание быстро (5-10 мин). Липо- и гидрофильные в-ва. Для длит. эффекта – масляные р-ры и суспензии. Нельзя гипертонические р-ры и раздражающие в-ва. Подкожное. Путём пасс. жифф. и фильтрации, медленнее, чем при внутримыш. Внутрибрюшинное – для а\б при операции. Под оболочки мозга – субарахноидально или субдурально – а\б и местные анестетики для спинномозговой анестезии. Ингаляционное. Быстрый и сильный эффект. Газообразные в-ва, пары, парашки, аэрозоли. Для наркоза, возд-я на слиз. и гл. мышцы дых. путей (бронхорасширюящие и глюкокортикоиды при астме). Инраназальное. В полость носа капли, спреи. Местное. Трансдермальное. Липофильные в-ва в форме мазей или пластырей. В-во всас. в кровь, минуя печень. Нитроглицерин – общее антиангинальное д-е при стенокардии 12 ч. Местное д-е: мази, кремы, р-ры – в кровь не всасываются. Наносят на слизистые. В полости. В полость плевры (противотуберкулёзные средства), в полость суставной сумки (гидрокортизон при ревматоидном артрите), в тело и просвет органа (окситоцин в шейку и тело матки при послеродовых кровотечениях). Пресистемная элиминация – изменение при прохождении через печень. Биодоступность ↓. Нитроглицерин, всас-ся из киш, при 1-м прох-и через печень элиминируется ≥ 90%, сублингвально – 0,5 мг, а внутрь – 6,4 мг.

5. Биодоступность – кол-во ЛВ, достигшее системного кровотока в неизменённом виде. Норма – 70%. Зависит от V, полноты всасывания и пресистемной элиминации, способа введения. При внутривенном введении принимается 100%. При введении внутрь – меньше из-за д-я хлористоводородной к-ты или пищеварит ферментов ЖКТ. Нек. ЛВ недостаточно хорошо всасываются в киш (гидрофильные полярные) или не полностью высвобождаются из таблеток. Дозы в-в, подвергающихся элиминации при 1-м прохождении через печень выше, чем при парентеральном или сублингвальном введении. Нитроглицерин, всас-ся из киш, при 1-м прох-и через печень элиминируется ≥ 90%, сублингвально – 0,5 мг, а внутрь – 6,4 мг. Определение. ЛВ вводят больному внутривенно и измеряют его конц-ю в крови через опред. промежутки времени. На основе этих данных чертят кривую изменения конц-и в-ва во времени. Затем тому же больному вводят это в-во внутрь в той же дозе и опр-ют его конц-ю в крови через опр-ные интервалы времени. По результатам строят кривую. Затем измеряют площади под кривыми конц-я – время. Биодоступность по формуле: F = AUC_внутрь/AUC_в/в ^. 100%, где AUC – площадь под кривой

6. Распределение ЛВ в организме. Определяется гидро- или липофильностью в-в и интенсивностью регионарного кровотока. Гидрофильные полярные в-ва распределяются неравномерно. Большинство г\ф ЛВ не проникают в клетки и распр-ся в осн. в плазме крови и интерстициальной жидкости (через промежутки в эндотелии сосудов). Непрерывный слой энд. кл-к – ГЭБ в тканях мозга (нек. г\ф проходят с пом. активного транспорта). Триггерная зона рвотного центра доступна для д-я в-в, не проходящих через ГЭБ (антагонист дофаминовых рецепторов домперидон). При восп ГЭБ может быть проницаем. Г\ф ЛВ не проходят и через гистогематические барьеры (кровь от тканей): гематоофтальмический, гематотестикулярный, плацентарный. Липофильные непонярные в-ва распред-ся относительно равномерно. Проникают путём пасс. дифф. через мембраны клеток и распр-ся во внеклеточной и внутриклеточной жидкостях орг-ма. Л\ф ЛВ проходят через все барьеры и ГЭБ, плаценту. ЛВ распределяются быстрее в хорошо кровоснабжаемые органы (сердце, печень, почки), медленнее в подкожную клетчатку, жировую и костную ткань. Объём распр-я ЛВ – кажущееся водное пространство, кот. должен занять препарат при конц-и, равной конц-и его в плазме. 18-22% от массы тела. 14-18% - интерстициальной жидкости, 1-3% - трансклеточная жидкость, 1-4% - плазма. Если объём распр-я больше 40 л. нужно учитывать избыточный вес. Передозировки наиб. вероятны, если есть депо препарата. Многие ЛВ плохо проникают через серозные оболочки и синовиальные полости (суставные, сухожильные влагалища и бурсы), а в перитониальную, плевральную, перикардиальную – лучше. Аминогликозиды через ЖКТ всас-ся плохо, а тетрациклины – хорошо. В крови может образоваться комплекс ЛВ-белок (чаще у сульфаниламидов и а\б + альбумины). Кофеин в наиб кол-ве конц-ся в кре гол. мозга, в меньшем – в серд. мышце, ещё меньше – скелет. муск, почках. Эфир – больше в тканях, богатых липидами (ЦНС, жир), меньше – в продолг. мозге, мыш. стенке желудка и киш.

7. Фармакокинетические модели. Исп. для количественной оценки влияния процессов всасывания, распр-я, депонирования и элиминации на конц-ю ЛВ в крови. В однокамерной модели орг-м представляют в виде камеры, заполненной жидкостью. В-во может поступать туда постепенно (при введении внутрь) или мгновенно (внутривенно). После поступления в-ва в камеру в кол-ве D оно распр-ся мгновенно и равномерно и занимает V камеры, при этом конц-я в-ва, кот. создаётся в камере, обознач-ся как начальная конц-я – С_о. Объём распр-я в-ва в камере – V_d = D/C_о. Кажущийся объём распр-я (V_d) – гипотетический V жидкости орг-ма, в кот. ЛВ распр-но равномерно и при этом находится в конц-и, равной конц-и данного в-ва в плазме крови (С_р). V_d = Q/C, где Q – кол-во в-ва в орг-ме при конц-и в плазме крови C_p. Если допустить, что в-во после внутривенного введения в дозе D мгновенно и равномерно распределилось в орг-ме, то V_d = D/C_о. V_d позволяет судить о том, в каком соотношении распр-ся в-во между жидкостями орг-ма. Значит, если V_d какого-либо в-ва ≈ 3л (ср. V плазмы крови), это значит, что данное в-во преим. нах-ся в плазме (напр., для гепарина V_d ≈ 4л). Если V_d ≈ 15л. (сумма ср. V плазмы и интестициальной жидкости), в-во преим. нах-ся в плазме и внеклеточной жидкости, т.е. не проникает внутрь клеток. Это может быть г\ф в-во (аминогликозидные а\б: гентамицин). Если V_d ≈ 40л. (ср. V всех жидкостей орг-ма), то это л\ф неполярное в-во. Если V_d выше V жидкостей орг-ма, в-во депонировалось (трициклические антидепрессанты: имипрамин и амитриптилин (V_d = 1600л.). Затем конц-я в-ва в камере ↓ из-за биотрансформации и экскреции (элиминация). Для больш-ва ЛВ её скорость зависит от конц-и (чем меньше, тем медленнее). Осн. параметры, хар-е элиминацию – константа скорости эл-ции (k_el) и период полуэлиминации (t_1/2). Кинетика 1-го порядка: в ед. времени эл-ся опред-ая часть в-ва. В двухкамерной модели орг-м представляют в виде 2 сообщающихся камер. Одна из них – центральная – представляет плазму и хорошо перфузируемые органы (сердце, печень, почки, лёгкие), а др. – периферическая – кожа, жир. и мыш. ткани. В-во вводят в центр. камеру, где оно мгновенно и равномерно распр-ся и откуда затем проникает в периферическую. Этот период – фаза распределения (α-фаза хар-ся периодом полураспределения – t_1/2α). Затем в-во возвращается в центр-ю камеру и удаляется из ней вследствии элиминации. Это фаза элиминации (β-фаза, хар-ся периодом полуэлиминации – t_1/2β). t_1/2α ≤ t_1/2β

8. Депонирование ЛВ. При распр-и в орг-ме нек. ЛВ могут накапливаться в различ. тканях. Это происх. из-за обратимого связывания ЛВ с белками, фосфолипидами и нуклеопротеинами клеток. Из депо в-во постепенно высвобождается в кровь и распр-ся по орг-му. Пролонгированное д-е или эффект последействия. Напр. при введении ср-ва для внутривенного наркоза – тиопентала-натрия (накапл. в жир. ткани). Наркоз 15 мин. и посленаркозный сон 2-3 ч. Могут быть побочные эффекты. Напр., тетерациклины связ-ся с Са и накапл-ся в костной ткани, нарушая развитие скелета у молодняка. Многие ЛВ связ-ся с белками плазмы крови. Слабокислые соед-я (сульфаниламиды) связ-ся с альбуминами, а слабые основания – с α₁-кислым гликопротеином и нек. др. белками. Это обратимый процесс.

9. Биотрансформация ЛВ. Это изм-е хим. структуры ЛВ и их физ-хим-их св-в под д-ем ферментов орг-ма. Л\ф в-ва легко реабсорбируются в почечных канальцах и превращаются в г\ф полярные, кот. быстро выводятся почками. Токсичность исходных в-в ↓. Биотранс-я л\ф в-в происх-т под влиянием микросомальных ферментов печени. В плазме, печени, киш, лёгких, коже, слизистых и др. тканях есть немикросомальные ферменты, локализ-е в цитозоле или митохондриях. Они могут уч-ть в метаболизме г\ф в-в. Несинтетические р-и (метаболическая транс-я): ок-е, восст-е и гидролиз. Из сложного → простое. Многие л\ф в-ва ок-ся в печени под д-ем монооксигеназы (оксидаза смешанных ф-ций). Моноаминоксидаза А метаболизирует норадреналин, адреналин, серотонин; алкогольдегидрогеназа – этиловый спирт до ацетальдегида. Восст-е ЛВ может происх-ть при уч-тии микросом-ых (хлорамфеникол) и немикр-ых (хлоралгидрат, налоксон) ферментов. Гидролиз осущ-ся в осн. немикр-ми ферментами (эстеразами, амидазами, фосфотазами) в плазме и тканях. Метаболиты могут обладать более ↑ активностью, чем исходные в-ва. Исп-т предшественники лекарств (пролекарства), они фарм-ки не активны, но в орг-ме переходят в активные в-ва. Это позволяет доставить их туда, куда исходные в-ва не проникают. Салазопиридазин → сульфапиридазин и 5-аминосалициловая к-та, антибакт-е и противовосп д-е для лечения язвенного колита. Леводопа проникает через ГЭБ и → дофамин. Синтетические р-и (конъюгация). Из простого → сложное. К функц-м группам ЛВ или их метаболитов присоед-ся остатки эндогенных соед-й (глюкуроновой к-ты, глутатиона, глицина, сульфаты) или высокополярные хим. группы (ацетильные, метильные). Эти р-и проиекают при уч-и ферментов печени (в осн. транфераз), лёгких и почек. В процессе конъюгации обр-ся высокополярные г\ф в-ва, кот. быстро выводятся почками. Конъюгаты менее активны (токсичны), чем исходные ЛВ. Скорость биотранс-ции зависит от активности ферментов, что связано с полом, возрастом, состоянием орг-ма, одновременном назначением др. ЛВ. У мужчин активность микросом-ых ф-в выше. У новорождённых в первый месяц активность ф-в снижена, так же как и у стариков. При болезнях печени активность ф-в ↓, замедляется биотранс-я нек. ЛВ и происх. усиление и удлинение их д-я. Под д-м нек. ЛВ (фенобарбитал, рифампицин, карбазепин, гризеофульвин) может происх-ть индукция (↑ синтеза) микросом-ых ф-ов печени. В рез-те при их назначении с др. препаратами (глюкокортикоидов), ↑ скорость метаболизма последних и ↓ их д-е. Нек. ЛВ (циметидин, хлорамфеникол, кетоконазол, этанол) ↓ активность метаболизирующих ферментов. Скорость метаболизма нек. ЛВ определяется генетич. ф-рами. Наруш-е ф-и фермента – энзимопатия.

10. Клиренс – фармакокинетич-ий параметр, кот. хар-ет скорость освобождения орг-ма от ЛВ. Различают метаболический (Cl_met) и экскреторный (Cl_excr). Вместе они составляют общий (системный): Cl_t = Cl_met + Cl_excr Численно он равен V распред-я, кот. освобождается от в-ва в единицу времени: Cl_t = V_d ^. k_el . Значение клиренса прямо проп-но скорости элиминации в-ва и обратно проп-но его конц-и в биол. жидкости: Cl_t = Скорость эл-ции в-ва\С, где С – конц-я в-ва. Период полувыведения t_1/2 = 0,693 ^. k_еl – скорость, за кот. кол-во ЛВ уменьш. вдвое. Клиренс осущ-ся печенью (Cl_hep), почками (Cl_ren) и др. органами (лёгкие, кожа, железы). Печёночный: метаболизм и конъюгация или экскреция неизменённого ЛВ с желчью. Почечный численно равен V плазмы, кот. освоб-ся от ЛВ в единицу времени и зависит от интенсивности процессов клубочковой фильтрафии, канальцевой секреции и реабсорбции: Cl_ren = C_u ^. V_u/C_p, где С_u – конц-я в-ва в моче, С_р – конц-я в-ва в плазме и V_u – скорость мочеотделения.