Автор работы: Пользователь скрыл имя, 20 Ноября 2014 в 20:28, реферат
Иммунологическая толерантность - это состояние ареактивности в отношении того или иного антигена; ее индуцирует предшествующий контакт с этим антигеном. Активно функционирующие механизмы толератности необходимы для предупреждения воспалительных реакций в ответ на многие безвредные антигены, попадающие в организм с воздухом и пищей и действующие на слизистую оболочку дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. Однако наиболее важна толерантность к собственным антигенам организма; она предотвращает иммунный ответ против собственных тканей
Введение
История открытия
Экспериментальная индукция толерантности
Центральная толерантность к собственным антигенам
Периферическая толерантность к собственным антигенам
Индукция толерантности как возможное средство терапии
Иммунное отклонение
Заключение
Список литературы
Контакт аутореактивных В-клеток с мембраносвязанными аутоантигенами, способными с высокой аффинностью связывать В-клеточные Ig-рецепторы, дает следующий результат. В костном мозге число незрелых аутореактивных В-лим-фоцитов не уменьшается, несмотря на подавление экспрессии IgM-рецепторов после связывания с мембраносвязанными собственными антигенами. Таким образом, незрелые В-клетки менее чувствительны к делетирующему действию аутоантигенов, чем Т-клетки на ранних стадиях дифференцировки. Тем не менее эти В-клетки имеют короткую продолжительность жизни и, можно сказать, обречены на гибель обычно еще до поступления в периферические лимфоидные ткани.
В периферических лимфоидных тканях, где аутореактивные В-лимфоциты могут присутствовать в большом количестве, они не делетируются, подвергаясь воздействию растворимых антигенов, а переходят в состояние анергии. Такой эффект возникает только при условии, что концентрация антигена превышает некий критический уровень. Анергия связана со снижением экспрессии IgM-, но не IgD-pe-цепторов. Эффект анергии сопровождается прекращением созревания В-клеток в мантии фолликулов селезенки и резким снижением числа В-клеток, имеющих высокий уровень экспрессии поверхностного IgM, в краевой зоне. Таким образом, в отличие от В-клеток, подвергающихся клональной делеции, энергичные В-лимфоциты мигрируют в периферические лимфоидные органы, но не способны взаимодействовать в них с соответствующими Тх-клетками, что косвенно обусловлено отсутствием экспрессии IgM. Кроме того, время полужизни энергичных В-клеток составляет лишь несколько суток, тогда как у нормальных периферических В-лимфоцитов оно равно нескольким неделям. Развитие анергии, вероятно, не обусловлено активностью Т-клеток-супрессоров или антиидиотипических В-клеток, поскольку в исследованиях на трансгенных животных влияния подобных факторов не обнаружено.
Анергия В-клеток - обратимое состояние. Так, энергичные В-клетки могут реагировать на антигеннезависимые, опосредуемые CD40 сигналы, поступающие от Тх-клеток; при этом на поверхности энергичных В-лимфоцитов за счет IgD-рецепторов может создаваться физиологическая концентрация антигена для презентации Тх-лимфоцитам. Вместе с тем при энергии нарушена способность к повышению экспрессии молекул В7 из клеточной поверхности после связывания антигенного рецептор. Недостаточная костимулирующая активность этих клеток может восстанавливаться под влиянием цитокинов или рззличных поликлональных активаторов. Кроме того, хроническая активация Т-клеток, вызванная инфекционными агентами, может приводить к активации соседних В-клеток, опосредуемой молекулами CD40 и цитокинзми.
Вторичная перестройка генов иммуноглобулинов
У большинстве В-клеток по завершении продуктивной перестройки генов иммуноглобулинов дальнейшей их перестройки не происходит. Однако у мышей, несущих искусственно перестроенные трансгены, потенциально аутореактивные В-клетки избегают делеции или состояния энергии благодаря тому, что подвергаются вторичной перестройке генов иммуноглобулинов. Такое изменение специфичности рецепторов может служить одним из механизмов выживания В-клеток при постоянном соматическом мутировании.
Толерантность, искусственно вызванная in vitro
Толерантность В- и Т-клеток можно легко индуцировать in vitro
Антигены, способные перекрестно связывать иммуноглобулиновые рецепторы В-клеток, но не обладающие митогенными свойствами, могут вызывать толерантность В-клеток. Чтобы сделать толерантными зрелые В-лимфоциты, необходимо использовать высокие концентрации антигена, однако на незрелые В-клетки антиген оказывает толерогенное действие и при низкой концентрзции. Перекрестное связывание иммуноглобулиновых В-клеточных рецепторов можно получить, при помощи моноклональных антител знти-IgM. Применение таких антител в высоких концентрациях вызывает клонльную делецию пре-В-клеток, предотвращая их дальнейшую дифференцировку в В-клетки, несущие мембрзносвя-ззнные IgM. Если же использовать невысокие концентрации антител, пре-В-клетки дифференцируются в морфологически нормальные В-лимфоциты с нормальным числом иммуноглобулиновых рецепторов, однако переходят при этом в состояние глубокой энергии. Таким образом, и функцию В-клеток, и их число можно модулировать, воздействуя на иммуноглобулиновые рецепторы в критический период, когда они начинают появляться на рп-Я верности клеток.
Т-клетки человека экспрессируют белки МНС класса II и могут взаимно презентировать друг другу антигенные пептиды. В результате либо развиваются толерантность, обусловленная снижением экспрессии рецепторов, и энергия, либо происходит активация, в зависимости от природы Т-клеток и антигена. Исследования, проведенные в клонах Т-клеток мыши, показали, что активация в отсутствие костимулирующих сигналов неизбежно приводит к развитию энергии. Презентация пептидных антигенов АПК на химически фиксированных АПК или на искусственных мембранах, содержащих белки МНС клзссз II, вызывзет энергию, кэк это происходит в случае активации Т-клеток антитела» против ТкР, иммобилизовзнными на пластиковой поверхности. По-видимому, одно лишь связывание ТкР без сопутствующей костимуляции. ведет к анергии.
Эффект антигена - клональное абортирование В-клеток, делеция зрелых В-клеток или анергия - зависит от его валентности и перекрестного связывания
Результат взаимодействия В-клетки с антигеном зависит от ряда факторов: валентности антигена, концентрации антигена, аффинности рецепторов к соответствующим эпитопам и состояния зрелости клетки. На одном конце спектра возможных эффектов находится клональная делеция менее зрелых клеток, наиболее вероятная для клеток, несущих высокоаффинные рецепторы, а также встречающих высоковалентные антигены либо антигены, присутствующие в высокой концентрации. Противоположный конец спектра - это отсутствие эффекта при малой концентрации антигена и низкой аффинности. Клональная анергия занимает среди возможных эффектов промежуточное положение.
Второй период повышенной чувствительности клеток к индукции толерантности временно существует при формировании В-клеточной иммунологической памяти
Вторичные В-клетки высокочувствительны к толерогенному действию эпитопов поливалентных антигенов в отсутствие Т-клеточной помощи. Существование такой стадии повышенной чувствительности к индукции толерантности, вероятно, обеспечивает элиминацию тех вновь возникающих В-клеток памяти, которые приобрели аутореактивность.
Индукция толерантности как возможное средство терапии
Дальнейшее изучение механизмов толерантности необходимо для развития целого ряда направлений прикладных исследований. Оно поможет В поиске способов усиления толерантности к чужеродным трансплантатам и восстановления нарушенных иммунных функций при состояния! гиперчувствительности и аутоиммунитета. С целью возможного применения в медицине были (опробованы различные пути создания искусств венной толерантности у животных. Определенный успех достигнут в трансплантации, связанной с химеризмом, при использовании иммуносупрессивных агентов. Успешным оказалось и применение в опытах по пересадке чужеродный органов и тканей моноклональных антител анти-1 CD4 и анти-С08, не вызывающих элиминации клеток. Предстоят клинические испытания разработанного на животных способа создания толерантности путем аппликации антигена направленного действия на слизистую оболочку или применения пептидов-антагонистов.
Важно также найти способ активации Т-клеток, «не замечающих» некоторые антигены, что-) бы стимулировать активный иммунный отвел против этих антигенов. Это позволило бы огpaничивать рост опухолей, которые могут экспрессировать свои собственные, уникальные, опухолеспецифические антигены.
Заключение
Механизмы толерантности (ареактивности) необходимы, поскольку иммунная система продуцирует огромное число разнообразных антигенспецифичных рецепторов, и некоторые из них оказываются специфичными к собственным антигенам организма; толерантность предотвращает нежелательные реакции против собственных органов и тканей.
Список литературы
Информация о работе Экспериментальная индукция толерантности