Трансдермальная терапевтическая система

На сегодняшний день в арсенале российских врачей имеются 2 опиоидных анальгетика в виде трансдермальной терапевтической системы – ТТС фентанила и ТТС бупренорфина. Эти опиоиды отличаются как по механизму взаимодействия с опиатными рецепторами, так и по силе анальгетического эффекта. Фентанил является чистым m–агонистом и в 100 раз более сильным анальгетиком, чем морфин. Бупренорфин – частичный агонист–антагонист, его анальгетический потенциал равен 30, но, что наиболее важно, его обезболивающий эффект имеет «потолок» (рис. 3).

Т.е. ТТС с бупренорфином может применяться у пациентов с умеренно–сильной болью, а в случае нарастания интенсивности боли снова требуется перевод пациента на более сильный опиоид. Перевод больного с бупренорфина осложнен некоторыми аспектами – вследствие высокого сродства бупренорфина к опиатным рецепторам требуется до нескольких суток для его диссоциации. Соответственно, применение в этот период даже чистых m–агонистов не приведет к желаемому эффекту. ТТС фентанила же может применяться после трамадола при любой интенсивности боли вплоть до очень сильной при своевременном титровании дозы препарата.  
ТТС с фентанилом представляет собой прозрачный прямоугольный пластырь, состоящий из четырех функциональных слоев. В направлении от наружной поверхности пластыря к коже слои расположены в следующем порядке: наружный защитный слой из полиэфирной пленки с нанесенной маркировкой, обозначающей название препарата и его дозировку, резервуар с фентанилом, мембрана, регулирующая скорость выделения фентанила, и липкий силиконовый слой. Адгезивный слой покрыт защитной пленкой, которую перед употреблением удаляют. ТТС «Дюрогезик» имеет рабочую поверхность 10, 20 и 30 см², что соответствует выделению 25, 50 и 75 мкг фентанила в час, и это в перерасчете на суточную дозу составляет 0,6, 1,2 и 1,8 мг соответственно. В августе 2007 г. зарегистрирована более совершенная форма Дюрогезика – матрикс. В отличие от поставляемого в настоящее время в РФ резервуарного пластыря, в матриксном пластыре адгезивный и фентанил–содержащий слои технологически объединены в одно целое. Это позволило сделать его более тонким, гибким и незаметным, соответственно, более удобным в использовании, и улучшить его адгезивные свойства. Но, что более важно, подобное объединение функциональных слоев и уход от резервуара с фентанилом повышает безопасность препарата – даже при повреждении пластыря исключено неконтролируемое высвобождение действующего вещества и, как следствие, передозировка. Это также затрудняет извлечение фентанила из Дюрогезика® МАТРИКСа и, соответственно, ограничивает его немедицинское использование.

Дюрогезик® МАТРИКС будет представлен в виде 5 различных дозировок – 12,5, 25, 50, 75 и 100 мкг/ч. Широкая линейка дозировок существенно облегчит доктору процесс титрования дозы.

Пластырь помещается на участок чистой кожи, лишенной элементов воспаления и волосяного покрова. После аппликации ТТС концентрация фентанила в крови постепенно увеличивается в течение первых 12–24 часов и далее остается постоянной в течение оставшегося времени, обеспечивая общую длительность адекватного обезболивания до 72 часов. Доза препарата пропорциональна площади пластыря. После удаления ТТС и завершения лечения Дюрогезиком концентрация фентанила в крови медленно снижается, причем 50% снижение концентрации происходит в течение 13–22 (в среднем 17) часов. У пожилых, истощенных или ослабленных пациентов период полувыведения препарата удлиняется.

Доза препарата подбирается индивидуально, причем начальная оценка максимального анальгетического эффекта Дюрогезика может быть осуществлена не ранее чем через 24 часа после аппликации ТТС. Первоначальная доза у пациентов, не принимавших ранее наркотических анальгетиков, минимальная и составляет 25 мкг/ч. У пациентов с развившейся толерантностью к опиатам при переходе к применению Дюрогезика эквивалентная доза последнего рассчитывается по специальным таблицам эквианальгетических доз. Если после первой аппликации адекватное обезболивание не достигнуто, то последующая доза может быть увеличена после окончания действия предыдущего пластыря, т.е. через 72 часа после его размещения. Таким образом, дозу можно увеличивать каждые 3 дня. Обычно за один раз доза увеличивается на 25 мкг/ч. При превышении дозы в 100 мкг/ч одновременно используются несколько пластырей в соответствующей суммарной дозировке. При дозе Дюрогезика, превышающей 300 мкг/ч, могут быть использованы дополнительные или альтернативные способы введения опиоидных анальгетиков.

Оптимальным этапом начала применения Дюрогезика является неэффективность обезболивания трамадолом в дозе 400 мг/сут., т.е. необходимость перевода пациента с хронической болью на более сильный анальгетик. Абсолютные показания – ситуации, когда у пациентов имеются затруднения для регулярного приема анальгетиков per os, наркологическое неблагополучие в семье. Часто пациенты, испытывающие сильные запоры при приеме морфиносодержащих препаратов, после перехода на Дюрогезик практически избавлялись от проблем со стулом.

Противопоказанием для применения ТТС «Дюрогезик» является наличие генерализованной лимфоэдемы.

Побочные эффекты при использовании ТТС «Дюрогезик» проявлялись обычно в виде запоров, тошноты и рвоты и др. Надо отметить, что была отмечена в целом лучшая переносимость Дюрогезика по сравнению с пероральным морфином (рис. 4).

Для купирования запоров обычно используются слабительные, которые подбираются индивидуально. Немаловажное значение при этом имеет и соблюдение соответствующей диеты.

Тошнота – достаточно частое побочное действие Дюрогезика. Тем не менее в течение 5–10 дней эти явления проходят самостоятельно, иногда требуется применение легких антиэметиков в небольших дозах. Признаков развития психической зависимости при применении Дюрогезика обычно не отмечается. В редких случаях может быть отмечена реакция со стороны кожи на месте наклеивания пластыря в виде гиперемии, которая обычно проходит самостоятельно или на фоне приема небольших доз антигистаминных препаратов.

Таким образом, можно сделать вывод, что трансдермальное введение фентанила в виде ТТС «Дюрогезик» эффективно контролирует боль у инкурабельных онкологических больных в течение длительного времени. ТТС «Дюрогезик» является наиболее удобным способом лечения хронического болевогосиндрома у данной категории пациентов, избавляя их от физических и психологических страданий, сопряженных с инвазивными, особенно иньекционными, путями введения анальгетиков. Несомненно, что данная методика позволяет обеспечить пациентам оптимальную жизненную активность, повышая при этом качество жизни.

Рис. 3. Сравнительная характеристика анальгетической активности бупренорфина, морфина и фентанила

Рис. 4. Частота побочных эффектов при применении Дюрогезика и морфина

8. Потенциальные технологии усовершенствования ТТС

Доставка лекарств через кожу подчинена существенным взаимосвязям, которые ограничивают общее применение этой технологии. Сегодня исследуется много подходов, чтобы преодолеть барьерные свойства кожи и улучшить возможности применения ТТС. Чтобы достичь нового уровня, необходимо разработать технологии, посредством которых проницаемость лекарственного средства могла бы стать обратимой, предсказуемой и контролируемой. Усилия по усовершенствованию технологий делятся на три категории: химические, биохимические и физические.[4]

Химическое усовершенствование трансдермальных систем доставки лекарственного средства ведет к использованию внешних химических субстанций, для того чтобы помочь лекарствам проникнуть через кожный барьер, путем разрушения упорядоченной структуры межклеточного жирового слоя stratum corneum. Эта модификация ведет к улучшению текучести этого слоя и растворимости лекарства в роговом слое. Многочисленные химические соединения использовались или оценивались по их способности расширить проникновение молекул лекарственного средства сквозь кожу. Они расположены следующим образом: от многоатомных спиртов до жирных кислот и сложных эфиров жирных кислот к терпенам. Несмотря на перспективы химических веществ, усиливающих проникновение молекул лекарств через кожу, лишь немногие из них использовались в коммерческих трансдермальных системах доставки, главным образом из-за затрат, связанных с регулирующими регистрационными требованиями (доказательство увеличения проникающей способности; исследования их краткосрочной и долгосрочной безопасности и токсичности).

Фармкомпании достигают все большего понимания механизмов действия химических "веществ-усилителей" и их продолжительных и кратковременных эффектов, эти средства будут шире использоваться, потому что они позволяют обеспечить наилегчайший путь усовершенствования ТТС.

При биохимическом усовершенствовании молекула лекарственного средства подвергается кратковременному физико-химическому изменению, которое облегчает ее движение через роговой слой. Измененная молекула лекарственного средства (про-лекарство) терапевтически неактивна. После проникновения в роговой слой она подвергается гидролитической или ферментативной биотрансформации, чтобы восстановить исходное терапевтически активное лекарственное вещество. Возможность применения этого подхода была доказана с различными лекарствами. Однако эта область разработок все еще находится на ранней стадии развития, и пока не существует коммерческого использования таких трансдермальных систем доставки лекарственного средства, но этот подход скоро будет разработан. Разработчик нового пролекарства должен будет собрать всю информацию, связанную с безопасностью, токсичностью и эффективностью, необходимыми для регистрации препарата. Стоимость и время, необходимые для этого, значительны.

Еще один вариант – использование везикул жира, сохраняющих лекарственные средства (подобно липосомам), которые могут проникать сквозь кожу и самостоятельно депонироваться в роговом слое. Там они могут действовать как системы с контролируемым высвобождением. Исследовательские усилия по расширению эффективности жировых везикул все еще находятся на ранних стадиях изучения. Однако многие парентеральные системы, использующие жировые везикулы, уже много лет применяются на практике. Такие везикулы были хорошо изучены, и значительная информация относительно их безопасности, токсичности и способности к биологическому распаду уже доступна. Если молекула лекарственного средства была просто инкапсулирована, без изменения физических или химических свойств, то при регистрации таких трансдермальных форм потребуется меньше формальностей. Следовательно, этот подход расширения применения является многообещающим.

При физическом усовершенствовании трансдермальных систем доставки лекарственных средств внешние стимулы или сила, используемая для проведения лекарственного средства через кожу, особенно через самый наружный слой. Внешние силы производят обратимые физические изменения в пределах рогового слоя. Используются три подхода: ионофорез, сонофорез и электрофорез. Эти подходы могут позволять трансдермальным системам доставлять большие ионные молекулы пептидов или белков, которые не могут быть доставлены пассивной диффузией сквозь кожу. К тому же уровень доставки хорошо контролируется величиной и продолжительностью внешних стимулов. Наконец, как и в случае с парентеральными препаратами, начало действия лекарства очень быстрое из-за относительно короткого времени, необходимого для того, чтобы лекарство попало в кровь. Быстрое начало действия очень важно для терапии раковых болей, диабета и других состояний.

Ионофорез – использование внешнего электрического тока для того, чтобы транспортировать заряженную молекулу сквозь кожу. В этом процессе, который уже известен более ста лет, ионная молекула несет заряд через мембрану кожного барьера, чтобы замкнуть цепь. В настоящее время проводится много исследований, изучающих использование этой методики для доставки больших молекул лекарственных средств или наркотиков, для купирования раковой боли.

Сонофорез использует ультразвуковые волны для того, чтобы разорвать роговой слой и вызвать раскрытие пор, что облегчает транспорт лекарственных молекул. Хотя возможность такого подхода была доказана, системы доставки лекарственного средства, использующие сонофорез, все еще находятся на ранней стадии развития, а коммерческое использование не ожидается в ближайшем будущем.

Электрофорез использует высоковольтный милли-секундный импульс для создания транзитных путей сквозь роговой слой, чтобы облегчить проникновение больших молекул лекарственного средства. Возможность применения этого подхода была доказана. Однако методы доставки лекарственного средства, использующие эту технологию, все еще находятся на ранней стадии развития, а огромное количество проблем с безопасностью еще не разрешены, т.к. электрофорез использует высоковольтный внешний импульс, который может вызывать длительное повреждение кожи.

Заключение

Несмотря на тесную физико-химическую взаимозависимость, трасндермальная доставка лекарственного средства имеет большие перспективы как альтернатива перорального и внутривенного назначения. Возможность управляемо ввести определенное количество лекарственного средства в течение продолжительного периода времени сделает привлекательными ТТС для пациентов, страдающих от хронических состояний, особенно для терапии хронических болей у инкурабельных онкологических больных, а также для лечения астмы. Кроме того, эти системы могут использоваться для гормонозаместительной терапии и контрацепции. В силу того, что трасндермальная доставка является простой в назначении, этот подход будет особенно привлекательным для пожилых пациентов, где комплаентность является одной из важных проблем.

В области гормонзаместительной терапии и контрацепции разработчики лекарственных средств пытаются использовать новые трансдермальные системы доставки для введения нескольких гормонов одновременно, следовательно, уменьшая неблагоприятные реакции, появляющиеся при введении только эстрогена. Комбинированные пластыри, которые доставляют эстроген и прогестерон одновременно, находятся на заключительных стадиях разработки.

Усовершенствование технологий даст возможность увеличить разнообразие препаратов, которые могут быть доставлены трансдермально, особенно для больших и ионизированных молекул биотехнологических лекарственных средств, которые в настоящее время могут быть введены только через болезненные инъекционные процедуры.