Трансдермальные терапевтические системы

Эти технологии достаточно хорошо изучены, но ни один из методов трансдермальных систем доставки не стал настолько популярным и крупным достижением, чтобы заменить другие пути введения лекарств. Однако всего лишь 20 лет назад не было никакой возможности доставлять лекарства через кожу для системного действия. Может быть, в последующие годы некоторые многообещающие достижения в технологиях позволят усовершенствовать этот путь доставки.

 

2. КОНСТРУКЦИЯ  И ВИДЫ ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ  СИСТЕМ

 

2.1. Конструкция  трансдермальных терапевтических систем

 

Самая простая форма ТТС состоит из следующих компонентов:

• Основная мембрана, предотвращающая высвобождение лекарства в окружающую среду и попадание влаги из вне.

• Лекарственный резервуар для растворения, хранения и высвобождения препарата.

• Мембрана, обеспечивающая оптимальную скорость высвобождения лекарства.

• Клей, склеивающийся при надавливании, используемый для удержания системы в адекватном контакте с кожей.

• Защитная пленка для хранения системы.

Рис. 3. Трансдермальные терапевтические системы.

В ранних моделях ТТС каждая функция обеспечивалась отдельно одним из компонентов (рис. 3). Эти системы, известные как "равиолли" (raviolli systems), изготавливаются путем введения раствора или геля с лекарством в пространство между основной мембраной и резервуаром с лекарством, затем термоспособом их сваривают с мембраной, контролирующей уровень высвобождения лекарства, по периметру покрывают клеем, склеивающимся при надавливании, и защитной пленкой. Процесс изготовления неудобен, а сам пластырь довольно громоздкий.

В новых ТТС, так называемых матриксных системах (matrix systems), клей, склеивающий при надавливании, выполняет различные функции: прилипание, хранение, высвобождение лекарства и контроль за уровнем высвобождения препарата (см. рис. 3). Процесс изготовления матриксной системы сравнительно прост, а пластырь очень тонкий. Однако иногда сложно найти клей, который на протяжении времени действия ТТС может растворить лекарство и высвободить его без кристаллизации или фазы сепарации. Более того, растворение и высвобождение препарата могут снизить силу склеивания и сцепления с кожей.

Согласно характеристике данной в зарубежных фармакопеях, ТТС, как правило, состоят из следующих основных компонентов [8]:

1. Полимерный матрикс/Резервуар активных веществ. Полимеры являются основой пэтча, именно они контролируют процесс высвобождения активных ингредиентов. В настоящий момент используются натуральные полимеры (производные целлюлозы, хитозан и т.д.) и синтетические полимеры (полиакрилат, полипропилен и т.д.)

2 Активные вещества - в зависимости от поставленной задачи могут быть разнообразными. Так в антицеллюлитных системах используется L-карнитин и кофеин, для достижения противоотечного эффекта экстракты водорослей и растений, для повышения упругости кожи и омолаживающих эффектов эластин, аминокислотные и пептидные комплексы.

3. Энхансеры - повышают проходимость рогового слоя, взаимодействуя со структурными компонентами эпидермиса (протеинами, липидами)

4. Адгезивный слой - обеспечивает тесный контакт между трансдермальной системой и поверхностью кожи. Он должен хорошо прилипать и держаться, но при этом легко сниматься, не причиняя травмы коже. Для этой цели широко используют полиакрилаты и силикон.

5. Ламинат - должен обладать высокой гибкостью, пропускать кислород и не мешать испарению влаги. Из материалов предпочтительны винил, полиэтилен и полиэстер.

6. Защитный слой - удаляется непосредственно перед нанесением трансдермального пэтча на кожу.

Рис. 4. Схема строения трансдермальных транспортных систем ТТС делят на две группы: матричные и мембранные [12].

Мембранные ТТС состоят из непроницаемой подложки, резервуара с лекарственным веществом, мембраны, регулирующей высвобождение лекарственного средства и адгезивного (клейкого) слоя. Лекарственное вещество находится в резервуаре в виде суспензии в жидкости или геле. Резервуар располагается между непроницаемой подложкой и мембраной из пористой полимерной фольги, которая определяет скорость высвобождения лекарственного вещества.

В системах этого типа резервуар лекарственного вещества заключен в плоскую камеру, произведенную из непроницаемой для вещества подложки и полимерной мембраны, ограничивающей скорость высвобождения. Молекулы вещества могут проникать только через эту полимерную мембрану, которая может быть микропористой или сплошной. На внешней поверхности мембраны может быть нанесен тонкий слой гипоаллергенного адгезивного полимера, совместимого с лекарственным веществом (например, силиконовый или полиакриловый клей), для обеспечения плотного контакта системы с кожей. Скорость высвобождения лекарственного вещества из подобной системы может быть подстроена путем изменения состава полимера, коэффициента проницаемости и толщины ограничивающей скорость высвобождения мембраны и адгезива (рис. 5). Примерами трансдермальных терапевтических систем служат нитроглицерин содержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Transderm-Nitro (Ciba), скополамин содержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Transderm-Scop (Ciba), клонидинсодержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Catapres (Boehringer Ingelheim) [13].

Рис. 5. ТТС, ограниченная мембраной

В матричных ТТС лекарственное вещество помещается в матрицу, состоящую из геля или полимерной пленки. Высвобождение лекарственного вещества из такой системы определяется его диффузией из материала матрицы.

. Адгезивные системы, контролируемые  диффузией.

В этом случае резервуар лекарственного вещества формируется путем прямого диспергирования лекарственного вещества в адгезивном полимере и его последующего распределения путем отливки по плоскому листу непроницаемой для лекарственного вещества подложки. Для производства адгезивной системы высвобождения лекарственного вещества, контролируемой диффузией, на поверхность подложки наносятся слои не содержащего лекарственного вещества, ограничивающего скорость высвобождения адгезивного полимера постоянной толщины. Примерами трансдермальных терапевтических систем такого типа служат нитроглицеринсодержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Deponit (Pharma-Shwartz) и содержащие изосорбида динитрат трансдермальные терапевтические системы, такие как лента Frandol (Toaeiyo). ТТС Deponit, матричная система, выполненная в виде полимерной пленки из полиизобутилена и смолистого вещества, которая нанесена на фольгу-подложку. Матрица состоит из 7-ми слоев. Каждый слой содержит различную концентрацию нитроглицерина, адсорбированного на лактозе, что позволяет поддерживать активную концентрацию в крови длительное время.

Системы дисперсионного типа с наполнителем. В системах такого типа резервуар лекарственного вещества формируется путем приготовления гомогенной взвеси лекарственных веществ в гидрофильном или липофильном полимерном наполнителе. После этого полимер, содержащий лекарственное вещество, выплавляют в форме диска с определенной площадью поверхности и толщиной, который затем наклеивается на закупоривающую пластину в камере, сделанной из непроницаемого для лекарственного вещества материала. Адгезивный полимер распределяется по окружности, образуя клейкую полосу на диске с медикаментом. Примерами таких трансдермальных терапевтических систем служат нитроглицеринсодержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Nitro-Dur (Key Pharmaceuticals. (рис. 6)

Рис. 6. ТТС Nitro-Dur

В системе Nitro-Dur нитроглицерин адсорбирован на лактозе и диспергировн в гидрогеле, состоящем из воды, глицерина, ПВС и ПВП.

.Микрорезервуарные системы. В системах такого типа резервуар лекарственного вещества формируется путем приготовления суспензии частиц лекарственного вещества в растворе водорастворимого полимера, а затем приготовления гомогенной взвеси в липофильном полимере с использованием высокой силы механического перемешивания, в результате чего формируется большое количество не подверженных выщелачиванию микроскопических сферических резервуаров лекарственного вещества. Термодинамически нестабильная взвесь быстро стабилизируется путем немедленного сшивания полимера на месте, в результате чего формируется полимерный диск с лекарственным веществом, который имеет постоянную площадь поверхности и фиксированную толщину. В полученной трансдермальной терапевтической системе диск с медикаментом находится в центре и окружен клейкой полосой. Примерами таких трансдермальных терапевтических систем служат нитроглицеринсодержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Nitrodisc (Searle). ТТС Nitrodisc характеризуется большим количеством микровключений из смеси нитроглицерина и лактозы в водном растворе ПЭГ-400. Размер включений составляет от 10 до 200 мкм. Они запрессованы в матрицу из полимерного кремнийорганического соединения.

В середине 90-х годов были разработаны ТТС принципиально нового типа действия. Так, ТТС американской фирмы Drug Delivery Systems, названной “Powerpatch”. Система представляет собой пластырь, площадью 70 см2, содержит два, изолированных друг от друга резервуара для действующего вещества. Один из резервуаров присоединен к катоду, а другой - к аноду. При нанесении системы на кожу под действием электрического тока происходит высвобождение лекарственного вещества. В этом случае повышается биодоступность лекарственной формы, так как электроток повышает проницаемость ороговевшего слоя кожи [2].

Специалистами фирмы Thera Tech (США) и Ciba Corporation разработана система трансдермальной доставки лекарственных веществ, не обладающих способностью проникать через кожу. Эта система представляет собой многокамерную конструкцию, в которой резервуар с лекарственным веществом отделен от активатора перегородкой, не проницаемой для обоих компонентов. Система активизируется непосредственно потребителем посредством нажатия на эту перегородку, которая разрушается. В результате этого лекарственное вещество смешивается с активатором, превращаясь в активную форму, способную проникать через кожу [2].

В отечественной фармакопее отсутствуют как общая, так и частные статьи на ТТС, что весьма затрудняет исследования в этом актуальном для фармации и медицины направлении. ТТС перспективны в онкологии, а также для лечения астмы, при контрацепции, для гормонозависимой терапии, для местной и даже общей анестезии. Отечественные трансдермальные системы представлены на фармацевтическом рынке России такими фирмами как «Биотехнология», «Алтай федеральный центр НПЦ», НПЦ «Лекбиотех» и то всего с одним наименованием каждая. Зарубежные трансдермальные терапевтические системы, в свою очередь, представлены такими фирмами как «Schwarz Pharma», «Janssen Pharmaceutica N.V.», «Schering», «Rhone-Poulenc Rorer», «SmithKline Beecham Consumer Healthcare», «Ciba-Geigy», «Searle», «Schering-Plough», «Rugby», «Novartis Pharma Services», «Grunenthal» и др. с достаточно широким ассортиментом трансдермальных пластырей, приносящих им огромный коммерческий успех [13].

ТТС являются популярными во всем мире. В табл. 1 перечислены трасндермальные препараты, зарегистрированные в России, а в табл. 2 и 3 -зарегистрированные в других странах или находящиеся на разных стадиях разработки [Приложение].

 

2.2. Виды трансдермальных терапевтических систем

 

На сегодняшний день достаточно широко используются несколько видов пластырей, относящихся к трансдермальным системам лечения.

Пластыри для контрацепции. Наклеивается раз в неделю и, благодаря постоянной поставке необходимых гормонов, поддерживающий их концентрацию в крови, уберегают от ситуаций, когда женщина «забыла принять очередную таблетку».

Пластыри для заместительной гормональной терапии у женщин. Используется для лечения симптомов тяжело протекающей менопаузы. Удобен в применении т.к. меняется раз в неделю.

Пластырь для лечения сердечно-сосудистых заболеваний с нитроглицерином. Нитроглицерин очень быстро выводится их организма и поэтому требует частого приема. Пластырь же позволяет поддерживать его нужную концентрацию в крови в течение суток.

Никотиновые пластыри, помогающие отвыкнуть от курения. Они построены на принципе замещения никотина, зависимость от которого и побуждает курильщика браться за сигарету. Жевательные резинки и таблетки с никотином опять же обеспечивают неравномерную доставку никотина в организм, а пластырь в течение 24 часов поддерживает его постоянный уровень и дает человеку забыть о желании закурить. При этом человек не получает продукты сгорания табака в свои дыхательные пути.

Косметологические пластыри «от целлюлита», «от морщин» «для тонуса кожи» и т.д. Содержащие те же активные вещества, что и косметические кремы, а именно, гиалуроновую кислоту, кофеин, коэнзимы, про-ретинол, экстракты самых разных растений и т.д., причем процент проникновения в кожу этих веществ выше, чем при использовании перечисленных выше форм.

Анальгетики. Пластыри с сильнодействующим опиоидным веществом фентанилом весьма удобны в применении к онкобольным. Один пластырь на три дня позволяет избежать нескольких болезненных инъекций подобного препарата.

Сегодня выводятся на рынок также пластыри для защиты от укусов насекомых, пластыри с хондроитином против воспалений в суставах, а в разработке находится целый перечень трансдермальных пластырей, предназначенных для терапии самых разных заболеваний. Это и интерфероновые пластыри для лечения вирусных инфекций, и пластыри с диклофенаком для избавления от ревматических болей, и ксаномелиновые пластыри для лечения болезни Альцгеймера и прочие траснсдермальные системы, применяемые в онкологии, неврологии, кардиологии, психиатрии, дерматологии, урологии, андрологии, гинекологии, эндокринологии и других сферах медицины.

Рассмотрим их более подробно.

Терапия стенокардии и гипертонии обычно длится в течение многих лет. При лечении этих заболеваний очень важна комплаентность пациентов, поэтому трансдермальные формы лекарств столь необходимы. Нитроглицерин используется уже более века, но его короткий период полувыведения требует частого назначения. Трансдермальное назначение позволяет поддерживать необходимую системную концентрацию в крови в течение 12-14 ч.

Другим сердечно-сосудистым препаратом в форме ТТС является клонидин (клофелин), который используется для терапии мягкой/умеренной гипертонии. Оральное назначение клонидина требует 2-3-разового приема, а его трансдермальная форма позволяет назначать один пластырь на 7 дней. Также ТТС позволяет поддерживать равномерную дозировку в плазме крови в течение 7 дней, в то время как при оральном приеме концентрация меняется "пилообразно". В России клонидин в форме ТТС пока не применяется.