Пропелленты: классификация, требования

У фреона имелся и ряд других недостатков, не связанных с истощением озонового слоя, но очень существенных при проведении ингаляций. При использовании фреонов струя аэрозоля вырывалась из баллончика с большой скоростью и создавала эффект охлаждения, что приводило к рефлекторной задержке дыхания и попаданию большого количества аэрозоля на заднюю стенку глотки. Это снижало эффективность ингаляции и нередко вызывало кашель, парадоксальный бронхоспазм, способствовало развитию грибковой флоры, приводящей к появлению осиплости голоса. Значительная часть препарата, осевшая во рту и глотке, проглатывалась и попадала в желудочно-кишечный тракт, а также всасывалась в кровь непосредственно со слизистой оболочки ротоглотки, что при больших дозах создавало риск возникновения системных побочных эффектов.

Также недостатком являлось то, что дозирующий ингалятор перед каждой ингаляцией необходимо было встряхивать, т.к. лекарственный препарат в резервуаре ингалятора находился в виде суспензии, поэтому нужно было создать равномерное распределение субстанции перед ингаляцией.

И, наконец, к недостаткам дозирующих ингаляторов, связанным с применением фреонов, относятся снижение дозы препарата в первой ингаляции после его хранения (loss of dose) и непредсказуемая флюктуация дозы после использования заданного количества доз (tail-off phenomenon), который означает, что после высвобождения указанных 200 доз препарата в камере дозирующего ингалятора может оставаться еще до 20 доз, однако содержание в них лекарственного вещества очень сильно варьирует. Все это может приводить к неэффективному дозированию лекарственного препарата [8].

2.1.2. Гидрофторалканы

Так как галоидсодержащие пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды, обычно называемые фреонами или CFCs, были запрещены из-за известности того,  что  они  расщепляют  озоновый  слой,   встала проблема создания заменяющих их пропеллентов.

И такой заменитель был найден. Им оказался HFА 134а – гидрофторалкан. Он не только быстрее разрушается в стратосфере, не обладает высокой химической активностью, лишен токсичных свойств, не содержит хлора, не разрушает озоновый слой и в 6 раз меньше влияет на формирование «парникового эффекта», но и безопасен при ингаляциях для человеческого организма.

В 1995 г. в Европейском Союзе к использованию были допущены два безопасных газа-носителя – HFА 134а и HFА 227еа. В 1996 г. Администрация по контролю над пищевыми продуктами и медицинскими препаратами (FDA) одобрила использование HFА 134а в ингаляторах [6].

В настоящее время в России имеются следующие аэрозоли содержащие в качестве пропеллента гидрофторалканы:

1. HFА 134a

• Беклазон Эко,
• Будекорт,
• Атровент Н,
• Саламол Эко,
• Беротек Н,
• Атимос,

2. HFА 227еа

• Интал.

Однако низкая точка кипения этих газов вызвала технологические трудности. Решить эту проблему можно было несколькими путями: либо устранить сурфактант, либо использовать сурфактант, растворимый в гидрофторуглеродном пропелленте, либо применять дополнительные реактивы, например этанол, помогающие растворить сурфактант в пропелленте.

Составы для введения аэрозолей при помощи дозирующих ингаляторов под давлением могут быть растворами или суспензиями. В бесфреоновых дозированных ингаляторах, где сурфактант был устранен, ингалят остался в виде суспензии (флутиказона пропионат, триамцинолона ацетонид, мометазона фуроат), а в тех, где для растворения сурфактантов были применены дополнительные реактивы, – в виде раствора (беклометазона дипропионат, флунизолид). Растворы имеют то преимущество, что они являются гомогенными, активный ингредиент и эксципиенты полностью растворены в пропелленте или его смеси с подходящими сорастворителями, такими как этанол. Растворы также не имеют проблем  с физической  стабильностью,  связанных  с  суспензиями, что обеспечивает более устойчивое равномерное дозирование.

Замена пропеллента при любом варианте привела к изменению скорости струи аэрозоля – она уменьшилась, что обусловило значительно меньшую орофарингеальную депозицию препарата. При этом температура аэрозольной струи повысилась до +3°С, что устранило «эффект холодного фреона». В отличие от фреонсодержащих ингаляторов, бесфреоновые дозированные ингаляторы лишены феномена потери дозы, они не метеозависимы, и могут функционировать даже при низких температурах окружающей среды.

Во всем мире на протяжении нескольких десятилетий для ингаляционной терапии бронхиальной астмы в дозированных ингаляторах с фреонсодержащим пропеллентом применяется беклометазона дипропионат (БДП), хорошо зарекомендовавший себя как доступный эффективный ингаляционный глюкокортикостероид. Замена пропеллента на гидрофторуглерод и применение для растворения сурфактанта этанола привели к созданию аэрозоля с более мелкими частицами. Если во фреонсодержащем БДП находятся частицы размерами 3,5-4 мкм, то в бесфреоновом – 1,1 мкм, доля респирабельных частиц во фреонсодержащем составляет 30-40%, тогда как в HFА-БДП – около 60% (Leach, 1998). Математическая модель, устанавливающая связь между размером частиц и местом их распределения в дыхательных путях, а также использование экспериментальной модели верхних дыхательных путей продемонстрировали, что частицы, образуемые бесфреоновым дозирующем аэрозоле, преимущественно достигают дистальных отделов бронхов, а частицы, высвобождаемые из фреонсодержащего ингалятора, располагаются более проксимально, оседая главным образом в ротоглотке. Соответственно, снижение орофарингеальной депозиции уменьшает риск развития нежелательных проявлений терапии. Мышечная сила, необходимая для распыления HFC-БДП, в 3 раза меньше, чем для фреонсодержащего. Длительность распыления HFC-БДП дольше (250 мсек) по сравнению с CFC-БДП (150 мсек). Более мелкие частицы и более длительный период распыления HFC-БДП позволяют достичь более дистального распределения препарата в дыхательных путях даже у пациентов с трудностями координации [2].

Ультрамелкие размеры частиц аэрозоля бесфреонового БДП способствуют равномерному распределению препарата на всем протяжении бронхиального дерева, вплоть до мелких бронхиол, что позволяет уменьшить дозу препарата по сравнению с фреонсодержащим БДП с сохранением эффективности, сравнимой с флутиказоном CFC.

Таким образом, изменение физико-химических свойств ингалята привело к изменению его характеристик: за счет уменьшения частиц аэрозоля значительно увеличилась легочная депозиция, а следовательно, и эффективность препарата; уменьшилась орофарингеальная депозиция – уменьшились местные, нежелательные системные проявления, возникающие вследствие всасывания препарата из полости рта. Изменение физико-химических свойств потребовало пересмотра доз ингаляционных кортикостероидов, доставляемых посредством HFC дозированных аэрозольных ингаляторах (беклометазона дипропионата); в новой формулировке он эффективен в половинной дозе относительно своего CFC-предшественника. Эта особенность отмечена в GINA 2005 и 2006 гг., где акцентировано внимание врачей на необходимости коррекции дозы при назначении ингаляционных глюкокортикостероидов, доставляемых с помощью HFА. HFА-суспензии имеют такие же размеры частиц, их депозицию и профиль эффективности, как и их фреонсодержащие предшественники [5].

Свойства лекарственного препарата в новых дозирующих ингаляторах не изменились. Первым бесфреоновым дозирвоанным ингалятором, зарегистрированным в России, явился “Беротек Н” (Boehringer Ingelheim). Сравнению эффективности и безопасности “Беротека Н” (HFA-фенотерол) и традиционного “Беротека” (CFC-фенотерол) было посвящено рандомизированное контролируемое исследование, включавшее 290 больных бронхиальной астмой (Goldberg et al, 1997). Оба препарата оказались одинаково эффективными по влиянию на функциональные легочные показатели и хорошо переносились больными, частота побочных эффектов оказалась сходной в обеих группах.

В 2002 г. в России зарегистрирован еще один ингаляционный препарат в виде HFA-ингалятора – фенотерол/ипратропиум (“Беродуал Н”, Boehringer Ingelheim). В ряде крупных исследований новый препарат “Беродуал Н” практически не отличался от обычного, содержащего фреон “Беродуала” по бронхолитической активности и частоте развития побочных реакций (Huchon et al, 2000). Эквивалентность доз препаратов, назначаемых при помощи HFA-дозированного ингалятора и CFC-дизированного ингаялтора, для фенотерола и для фенотерола/ипратропиума находится в соотношении 1:1.

Таким образом, требование перехода на бесфреоновые формы ингаляторов привело к полному изменению технологии дозированных ингаляторов; новые дозированные устройства доставки, использующие в качестве пропеллента HFA, обладают важными техническими преимуществами по сравнению с традиционными ингаляторами, а по своей клинической эффективности и безопасности не уступают им [3].

2.1.3. Парафиновые углеводороды (пропан, бутан, изобутан)

Насыщенные парафиновые углеводороды по сравнению с хладонами стабильны в водных средах и легче воды, поэтому их выгодно применять для распыления препаратов на водной основе. Благодаря небольшой плотности пропана и бутана для заполнения аэрозольного баллона их требуется значительно меньше, чем хладона. Насыщенные углеводороды парафинового ряда (пропан, бутан, изобутан) значительно дешевле хладонов, неполярны, растворяются в спиртах, хлороформе, не гидролизуются в воде, легче её, малотоксичны, но горючи и огнеопасны.

Если продукт и пропеллент несовместимы, то в качестве пропеллентов в таких системах применяются сжиженные пропан, бутан, изобутан и другие парафиновые углеводороды. Водный раствор и жидкий пропеллент образуют две отдельные жидкие фазы, где вода образует нижний слой, а парафиновые углеводороды (плотностью 0,5 0,6) верхний слой. Пары пропеллентов образуют газовую фазу.

Такие аэрозольные упаковки перед употреблением не разрешается взбалтывать, т.к. жидкий пропеллент здесь служит только для снабжения парами газовой фазы. Последняя обеспечивает соответствующее давление в упаковке. В отличие от предыдущего случая, здесь характер распыления зависит от внутреннего давления. Пропеллент, не совмещенный с водным раствором, в самом процессе дробления жидкости в воздухе не участвует. Для этой цели применяются специальные конструкции распылительных головок, которые механически дробят струю на мелкие частицы. Характер распыления зависит от силы подачи продукта в головку [4].

Смеси пропана, н-бутана и изобутана (углеводородные пропелленты) — широко используются для бытовых нужд (лак для волос, дезодорант и т. д.), в некоторых медицинских (например, лекарство пантенол, оксикорт, скин-кап) и пищевых (масла, красители и т. п.) аэрозолях, а также во многих других отраслях народного хозяйства.

2.1.4. Хлорзамещенные углеводороды (винилхлорид, метилхлорид)

Хлорзамешенные углеводороды (винилхлорид, метилхлорид, этилхлорид) начиная с 1958 года, производители химии стали продвигать на рынок аэрозольных пропеллентов мономеры винил хлорида (VCM). В течение 2-х десятилетий производителям косметики было продано неопределенное количество винил хлорида для использования в аэрозольной упаковки лака для волос.

В это время в Европе проделывалась огромная работа по исследованиям токсичности мономеров винил хлорида, проводились многочисленные испытания на животных, и в 1963 году в Англии был официально опубликован отчет, согласно которому винил хлорид был признан менее токсичным по сравнению с общеизвестными фреонами 11, 12 и 114. Тем не менее, вопрос о влиянии данного мономера на здоровье человека был поднят уже в 1964 году, и к 1971 году производители химиката определенно знали, что винил хлорид влечет в организме человека развитие новообразований (рака), однако этот факт был скрыт от общественности до начала 1974 года. В 1974 году в США применение винил хлорида в косметике, фармацевтике и химикатах было официально запрещено.

2.2. Сжатые газы

2.2.1. Азот

Аэрозоли, содержащие азот, исключают возможность окисления продукта, что особенно важно для пищевых, медицинских и косметических аэрозолей. Они нетоксичны, химически инертны, негорючи и не оказывают агрессивного воздействия на металлы и полимерные материалы. Давление, оказываемое ими на содержимое в баллоне, почти не меняется под действием температуры, но постепенно уменьшается по мере расходования, что приводит к неполному использованию содержимого баллона. Кроме того, вследствие падения давления изменяется характеристика струи (ее интенсивность, влажность, степень дисперсности). Газ закачивается в баллон под давлением 5-6 атм и заполняет его на 2/3, что приводит к увеличению объема и веса баллона. Сжатые газы нерастворимы в воде или растворяются в ней очень мало. Если газ в какой-то степени растворяется в воде, то осуществляется полная выдача продукта из упаковки. Азот, который практически не растворяется в воде, не выдает из аэрозольной упаковки до 10% состава, а закись азота и углекислый газ, которые в небольших количествах растворимы в воде, обеспечивают полную выдачу продукта [1].

Азот наиболее часто используют в качестве пропеллента, при этом требуется специальное распылительное устройство, с помощью которого осуществляется механическое дробление струи распыляемой жидкости, так как азот не взаимодействует с растворителями и водой. Количество сжатого газа, необходимое для выдачи содержимого упаковки, незначительно. Поэтому упаковка очень чувствительна к утечке пропеллента, вызванной либо недостаточной герметичностью, либо неосторожным обращением.

При распылении аэрозолей с помощью сжатых газов в упаковке имеется только одна жидкая фаза, и перед употреблением не требуется предварительно взбалтывать баллон [11].

В медицине азот как пропеллент используется в аэрозоле «Гексорал», «Ингалипт», «Аламицин».

Заключение

В данной курсовой работе были рассмотрены не только современные пропелленты, но и недавно применяемые фреоны, так как их применение было прекращено в нашей стране совсем недавно. На основе проделанной работы сделаны следующие выводы:

1. В дозированных аэрозолях в  настоящее время применяются  гидрофторалканы HFA 134a и HFA 227еа, как в импортных так и отечественных.

2. В аэрозолях для наружного  применения для лечения заболеваний полости рта используется азот («Гексорал», «Ингалипт») или HFA 134a («Каметон»).

3. В аэрозолях для наружного  применения наносимые на кожу  используются парафиновые углеводороды («Пантенол-спрей», «Оксикорт», «Дактарин», «Скин-кап»).