Физико-химические методы анализа лекарственных средств

Контрольное задание  №1

 

Тема: Физико-химические методы анализа  лекарственных средств

 

Вопрос 1.

Изложите сущность определения  температуры плавления:

а) для твёрдых веществ, легко  превращающихся в порошок и устойчивых к нагреванию;

б) для неустойчивых к нагреванию;

в) для веществ, не растирающихся  в порошок.

Приведите примеры лекарственных  веществ для каждого случая.

 

Для определения температуры плавления  лекарственных веществ, легко превращающихся в порошок и устойчивых к нагреванию используют метод 1, а для неустойчивых к нагреванию – метод 1а. Методика заключается в следующем: тонко измельчённое вещество сушат при температуре 100-105 градусов по Цельсию в течение 2 часов (для устойчивых к нагреванию) либо в эксикаторе над H₂SO₄ конц. в течение 24 часов. Высушенное лекарственное средство вещество помещают в капилляр, имеющий диаметр 0,9-1 мм и толщину стенки 0,1-0,15 мм запаянный с одного конца. Длина капилляра 20 см (при определении на приборе ПТП) или 6-8 см при работе на сборном приборе. Для уплотнения вещества капилляр многократно бросают в стеклянную трубку высотой не менее 50 см, поставленную вертикально на стекло, до уплотнения вещества до высоты 3мм. До начала определения температуры плавления капилляр сохраняют в эксикаторе.

Прибор нагревают и за 10 градусов по Цельсию до ожидаемой температуры плавления капилляр с веществом прикрепляют к термометру так, чтобы нижняя часть капилляра располагалась на середине ртутного шарика термометра. Продолжают нагревание со скоростью:

а) для веществ плавящихся по методу 1 (при температуре плавления меньше 100⁰) со скоростью 0,5-1⁰С в мин., при температуре плавления 100-150⁰С – со скоростью 1-1,5⁰С в мин.;

б)для веществ, плавящихся по методу 1а – от 2,5-3,5⁰С в 1 минуту проводят не менее 2 определений. За температуру плавления принимают среднее арифметическое значение нескольких определений, ⁰С проводимых в одинаковых условиях и отличающихся друг от друга не более чем на 1⁰С.

За температуру плавления принимают  температуру, при которой столбик  вещества становится жидким, поднимаясь иногда по капилляру.

Для веществ, неустойчивых к нагреванию определяют температуру разложения при которой происходит резкое изменение  вещества (изменение окраски, вспенивание).

Для веществ не растирающихся в  порошок (жиры, воск, парафин, вазелин) температура плавления определяется методами 2 и 3.

 

 

Метод 2.

Для мягких веществ применяют капилляры  с открытыми обоими концами. Вещества расплавляют, набирают его высотой  около 10 мм, охлаждают

 до 0⁰С. Затем определяют температуру плавления на приборе ПТП (ГФ 9(1) стр. 17).

Метод 3.

Этот метод предполагает использование термометра типа Убеллоде (ГОСТ 400-80Е). За температуру плавления  в этом случае принимают температуру, при которой из отверстия гильзы упадёт 1 капля расплавленного вещества. Примеры:

а) вещества неустойчивые к нагреванию: фурацилин, фуроданин, кислота глютаминовая, кофецил;

б) вещества твёрдых, устойчивых к нагреванию – анестезин;

в) вещества не растирающиеся: парафин, вазелин, масло какао.

                                                                     (ГФ СССР, 11 изд., том 1 стр. 16-20)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Контрольное задание №2.

 

Тема: Анализ фармакопейных препаратов по функциональным группам.

Вопрос 18.

Напишите уравнение химических реакций и укажите аналитический эффект, позволяющие определить в молекуле уреидной группы на примере барбитуратов. Дайте теоретическое обоснование возможных методов  количественного определения указанных веществ.

 

Уреиды – продукты конденсации  мочевины с карбоксильной группой  карбоновых кислот. Барбитураты – циклические уреиды, образуются при конденсации мочевины с малоновой кислотой (СН₂(СООН)₂) .

 

 

 

 

 

 

Для уреидов – барбитуратов характерна имидо-имидольная таутомерия

 

 

 

 

 

 

 

Уреиды (барбитураты) идентифицируются по образованию солей Ag⁺, Cu⁺⁺,

Co⁺⁺ по имидальной форме

а)

 

 

 

 

 

 

б)

 

 

 

 

 

в)

 

 

г) Уреидная группировка  неустойчива к нагреванию в щелочной среде, гидролизуется:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Количественное определение.

1) Метод - ацидиметрический (солевые формы барбитуратов) или алкалиметрический для кислотных форм:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Методы основаны на реакции  нейтрализации имидального гидроксила (у кислотных форм) или нейтрализации  щелочи, образующейся при гидролизе  солевых форм барбитуратов.

2) Метод - неводного алкамерического титрирования для кислотных форм в среде диметилформамида.

   способ - прямого титрирования.

   среда – диметилформамид

   инд    –  фенолфталеин

Метод основан на реакции  нейтрализации имидального гидроксила, кислотные свойства которого усиливаются протофильным растворителем диметилформамидом:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3) Метод – аргентометрический

    Способ – прямого титрирования

   Среда – карбонатная

   инд – безиндикаторный метод

 

 

 

 

 

Сущность аргентометрических методов заключается в выделении определяемого вещества в виде трудно растворимых осадков солей серебра Точка эквивалентности фиксируется по появлению неисчезающей белой мути за  счёт 2х замещённой серебряной соли:

 

 

 

 

 

 

 

Вопрос 25.

Напишите уравнения химических реакций и укажите аналитический эффект, позволяющие определить наличие ненасыщенных углерод - углеродных связей на примере хинина гидрохлорида, гексобарбитала - натрия         (гексенала).

Дайте теоретическое обоснование  возможных методов количественного  определения организованных веществ.

 

 Хинина г/х                                                            гексобарбитала - натрия

 Chnini h/ch                                                            (Hexenalum)

 

 

 

 

 

Ненасыщенная –с=с– связь обнаруживается:

1) Реакцией окисления и бромирования 

 

  –с=с– + nMnO₄+H₂O          - c – c + MnO₂ + KOH

                                               OH OH

 

Аналитический эффект – обесцвечивание раствора KMnO₄ .

Реакция бромирования является первой стадией «таллейохинной пробы» - групповой реакции на препараты группы хинина.

 

 

 

 

 

 

Аналитический эффект на конечной стадии – изумрудно–зелёное окрашивание реакционной смеси.

Гексобарбитал за счёт –  с = с – связи в циклогексильном радикале обесцвечивает бромную воду:

 

 

 

 

 

Аналитический эффект – обесцвечивание р Br₂.

Количественное определение  по связи – с = с -:

Метод – броматомметрический

Способ – обратного титрирования

Среда - кислая.

 

KBrO₃ + 5KBr + 6HCl         3Br₂ +6KCl + 3H₂O

 

 

 

 

 

 

 

 

По ФС гексабарбитал  – натрий определяется как Na соль методом ацидиметрическим, способ прямого титрирования

 

 

 

 

Метод основан на реакции нейтрализации  щелочи (NaOH), которая образуется при гидролизе препарата, являющегося солью сильного основания и слабой кислоты.

Для хинина г/х по ФС рекомендуется  метод – гравиметрический. Осадитель  – раствор NaOH, осаждаемая и весовая форма – основание хинина. Расчёт ведётся с коэффициентом пересчёта: масса остатка умноженная на К = 1,112 соответствует массе хинина г/х моногидрата. Хинина г/х обладающий оптической активностью ([α₂₀ ] = -245⁰] может быть определён методом поляриметрическим с расчётами по калибровочному графику или по формуле:

 

 

 

Контрольное задание №3

 

Тема: Контроль качества лекарственных  средств алифатической и   

           алициклической структуры.

Вопрос 1

В соответствии со схемой дать общую  характеристику парафинов и их галогенопроизводных: хлорэтил, галотан (фторотан). Выбор методов в зависимости от природы галогена и химической структуры.

 

1.           Хлорэтил                                                Галотан (фторотан)

         Aethylii Chloridum                                      Galotane Phthorotan

            H₃C – CH₂ – Cl                                                 F₃C – CHBrCl

           Монохлорэтан                           1,1,1 – трифтор – 2 – бром – хлорэтан

 

2. Синонимы:

       Этилхлорид                                                     наркотан, флюотан

    Ethyl chloride, Aethylis Chloridum                  Fluctan, Halan, Anestan

 

3.Класс алканов (парафинов).

Галогензамещённые алканов. Содержат фтор, хлор, бром соединённых КПС. 

 

4. Получение:

Хлорэтила – реакцией обмена

                               P₂O₅

 C₂H₅ – OH + HCl             C₂H₅ Cl + H₂O

 

Фторотана – бромированием  1,1,1 – трифтор – 2 – хлорэтана  при температуре 465⁰    

                                    

                                                           Cl

 CF₃ – CH₂Cl + Br₂             CF₂ – CH     + HBr

                                                            Br

 

5. Связь химической структуры  с фармакологического действия.

   Фторотан, имея в структуре пять атомов галогена обладает выраженным наркотическим действием, приём для ингаляционного наркоза.

Хлорэтил, имея 1 галоген, обладает летучими свойствами, используют для вводного ингаляционного наркоза, а также для местного обезболивания, замораживания (температура испарения 12 – 13⁰С).

 

6. Хлорэтил – бесцветная прозрачная жидкость, легко летучая, со своеобразным запахом. Температура кипения 12-13⁰С. ρ = 0,919-0,923 г/мл.

 

    Фторотан – прозрачная, бесцветная тяжёлая, подвижная,  легко летучая жидкость с запахом,  напоминающим запах хлороформа  со сладким и жгучим вкусом. Температура кипения 49-51⁰С. ρ = 1,865-1.870 г/мл.

 

 

7.Общие и частные реакции подлинности.

Используют физические свойства и  константы, а также химические реакции  на галогены после их ионизации нагреванием  с раствором NaOH (Br,Cl) и плавлением с металлическим натрием Na, (F).

С₂Р₅Сl + NaOH           NaCl + C2H5-OH

CF – CHClBr + 4Na            NaCl + NaBr + NaF + NaC ≡ CH

 

                      HNO₃

Cl^- + AgNO₃          AgCl↓ белый творожистый осадок растворимый в NH₄OH,

                                            (NH₄)₂CO₃

                      HNO₃

Br^- + AgNO₃           AgBr↓ лимонно-жёлтый творожистый осадок   

                                             растворимый в NH₄OH,

                                             нерастворимый в (NH₄)₂CO₃

 

AgCl + (NH₄)₂CO₃        [Ag(NH₃)₂]Cl + CO₂↑ + H₂O

 

AgBr + 2NH₄OH            [Ag(NH₃)₂]Cl + 2H₂O

 

2F^- + CaCl₂          CaF₂↓ +2Cl^-

                               белый

F^- +  Fe(SCN)₃          [FeF₆]^3- + 3SCN^-

         красный           бесцветный

 

 

 

 

 

 

 

 

8.Наличие специфических примесей и их контроль.

 В хлорэтиле устанавливается  примесь этилового спирта (исходное  сырьё при синтезе). При добавлении  раствора щелочи и 1 капли раствора йода не д.б. при нагревании мути:

                                                     t                         O

CH₃ – CH₂OH + 3J₂ + 4NaOH          CHJ₃↓ + H       Na + 3NaJ + 3H₂O

                                                                               O

                                                            муть-йодоформ.

Во фторэтане требуется  контролировать из специфических примесей наличие свободных хлора и  брома, хлориды и бромиды:

Готовят водный экстракт из 10 мл. препарата.

К 5 мл. водного экстракта добавляют раствор HNO₃ и 5 капель AgNO₃

 

Сl^-                                                    AgCl

        + AgNO₃                           ↓ + NO₃^-

Br^-                                  AgBr

 

К оставшимся 5 мл водного экстракта раствора КУ и крахмала не д.б. синего окрашивания:

 

Cl₂ + 2KJ           J₂ + 2KCl

Br₂ + 2KJ            J₂ + 2KBr

                         

 

9. Методы количественного определения. 

«Этилхлорид», «фторотан» не требуют количественного определения препаратов, ограничиваясь тщательным исследованием чистоты.

 

10. Условия хранения. Способы стабилизации  лекарственных форм (если это  необходимо).

 Список «Б».

«Этилхлорид» хранится в ампулах  с оттянутой трубкой или во флаконах со специальным затвором.

«Фторотан» в хорошо закупоренных склянках из оранжевого стекла, каждые 6 месяцев подвергаются повторной проверке.

Оба препарата следует  хранить в прохладном, защищённом от света месте.