Классификация диуретиков

Когда был синтезирован конкурент ацетазоламида дихлорфенамид, обнаружили, что он в большей степени увеличивает экскрецию натрия хлорида относительно экскреции натрия бикарбоната. Это изменение оказалось желательным, указывающим на механизм действия, отличный от ингибирования карбоангидразы. Дальнейшие модификации молекулы привели к созданию дисульфамоилхлоранилина, хотя и слабого диуретика, но послужившего основой для синтеза циклического соединения хлортиазида (первого тиазида). Это соединение мало влияло на активность карбоангидразы, но селективно подавляло реабсорбцию натрия хлорида в дистальных канальцах. На базе тиазидов в дальнейшем были созданы петлевые диуретики.

Следует отметить, что учеными бывшего СССР — физиологами, фармакологами и клиницистами Е. Б. Берхиным, А. В. Виноградовым, А. Г. Гинецинским, Г. А. Глезером, О. М. Елисеевым, А. А. Лебедевым, А. К. Мерзоном, Ю. В. Наточиным, М. Я. Ратнером, Б. А. Сидоренком, Е. М. Тареевым и др. — был внесен существенный вклад в изучение механизма действия мочегонных средств и особенностей применения их при различных заболеваниях.

Из всех диуретиков в спорте чаще всего используют фуросемид, за применение которого в 1988 г. были дисквалифицированы, в частности, болгарские тяжелоатлеты М. Граблев и А. Генчов.

Механизм действия диуретиков

Главным в механизме действия диуретиков является их влияние на почки, структурно-функциональную единицу — нефрон, на те процессы, которые осуществляются в нем (клубочковая фильтрация, канальцевая реабсорбция, секреция).

Чтобы понять механизм действия диуретиков вкратце рассмотрим процесс образования мочи. Каждая почка содержит около 1 млн несообщающихся между собой образований нефронов, состоящих из сосудистого клубочка (гломерула), капсулы клубочка и канальцев. В почечном сосудистом клубочке происходит фильтрация плазмы из капилляров в полость капсулы. Эндотелий капилляров не пропускает форменных элементов крови и белки. Фильтрат называют первичной мочой, которая из клубочка через капсулу поступает в канальцы почек. Для фильтрации в почках необходимо, чтобы артериальное давление в капиллярах клубочков превышало онкотическое давление плазмы крови. С уменьшением артериального давления фильтрация в клубочках уменьшается, с увеличением, наоборот, увеличивается. Скорость клубочковой фильтрации зависит не только от кровоснабжения почек, но и от количества функционирующих нефронов.

Клубочковая фильтрация у взрослого человека составляет в среднем 100 мл-мин. За сутки в почках фильтруется 150—200 л жидкости, а мочи выделяется лишь 1,5—2 л, т. е. 99 % первичной мочи опять всасывается (реабсорбируется) в канальцах. Канальцы делят на проксимальный, переходящий в петлю нефрона (Генле) (V-образная извитая трубка), и дистальный, по которому моча переходит из каждого нефрона в собирательные трубочки, а из них в почечные лоханки и через мочеточники в мочевой пузырь.

Процесс реабсорбции осуществляется на всем протяжении нефрона. Для того, чтобы увеличить диурез в 2 раза, необходимо в 2 раза увеличить клубочковую фильтрацию, что практически сделать невозможно, либо уменьшить реабсорбцию всего на 1 %. Таким образом, заметно увеличить мочеобразование можно путем уменьшения канальцевой реабсорбции (рис. 3.11). В канальцах помимо воды обратно всасываются ионы натрия, хлора и калия. При этом следует учесть, что в канальцах необходимо уменьшить реабсорцию ионов натрия, а вода пассивно следует за этим осмотически активным ионом.

Влияние увеличения фильтрации и уменьшения реабсорбции на 10 % на величину диуреза

Реабсорбция натрия в канальцах почек осуществляется следующим образом. Из просвета канальца через апикальную мембрану Na+ поступает внутрь клетки. Считают, что транспорт натрия внутри клетки осуществляется с помощью специального белка-переносчика, синтез которого регулируется альдостероном. Альдостерон связывается в клетках с рецепторами, переносится в ядро и, влияя на ДНК, стимулирует синтез информационной РНК, которая способствует активизации синтеза в рибосомах белка-переносчика. Натрий, который поступил внутрь клетки канальца, создает тот фонд (пул) натрия, который впоследствии активно реабсорбируется. Реабсорбция осуществляется с помощью особых насосов, которые расположены на базальной мембране клеток стенки канальца. Известно несколько типов таких насосов, один из них переносит Na+ в обмен на К+. Другие осуществляют реабсорбцию Na+ вместе с СГ или с НСО~. Этот активный транспорт натрия осуществляется за счет энергии, которая вырабатывается расположенными возле базальных мембран митохондриями.

Реабсорбция натрия эпителиальными клетками стенки почечных канальцев

Около 70—80 % общего профильтрированного количества Na+ реабсорбируется в проксимальных канальцах, за ним пасивно реабсорбируются вода и СГ. С помощью карбоангидразы осуществляется реабсорбция гидрогенкарбоната (HCO3). Точкой приложения мочегонных средств может быть проксимальный отдел нефрона, однако их действие незначительно, поскольку уменьшение реабсорбции в проксимальном канальце влечет компенсаторное увеличение ее в петле нефрона и дистальном канальце.

В петле нефрона осуществляется активный транспорт Na+, СГ, стенка ее непроницаемая для воды. Действие диуретиков преимущественно разворачивается в этом отделе нефрона, их называют петлевыми. Блокада реабсорбции натрия в этом отделе вызывает наибольший натрийурез.

Схема нефрона и локализация действия диуретиков (Фармаколопя, 2001):1 — ксантины; 2 — диакарб; 3— маннит; 4— фуросемид, кислота этакриновая; 5 — дихлотиазид; 6— спиролактон, триамтрен

Мочеобразование завершается в дистальном отделе нефрона и собирательных трубочках. Транспортные процессы здесь контролируются гормональными влияниями. Проявляется натрий-задерживающее действие минералокортикоида альдостерона и водозадерживающее — антидиуретического гормона (вазопрессина). Осуществляется пассивная секреция К+ из клеток нефрона через апикальную мембрану по электрохимическому градиенту. Дистальный каналец и собирательные трубочки могут также быть точкой приложения мочегонных средств (антагонисты альдостерона, триамтерен и другие), однако они являются малоэффективными. Блокирование реабсорбции Na+ в этом отделе, когда уже реабсорбировалась около 90 % профильтрованого Na+, может увеличить его экскрецию лишь на 2—3 % — фильтрационного заряда. Транспорт натрия в почках регулируют также другие факторы. Это предсердный натрийуретический гормон, который выделяется из предсердий при их растяжении, что вызывает увеличение скорости клубочковой фильтрации и угнетение реабсорбции натрия в собирательных трубочках. Кроме того, существует натрийуретический гормон — низкомолекулярное соединение поступающее в кровь при стимуляции волюморецепторов и подобно уабаину блокирует Na*, К+-АТФазу в почках, что уменьшает реабсорбцию Na+. К веществам, которые выполняют роль потенциальных регуляторов экскреции натрия, относят эстрогены, соматотропин, инсулин (увеличивают реабсорбцию Na+), прогестерон, паратиреоидин, глюкагон (уменьшают реабсорбцию Na+). Локально действуют также факторы, которые образовываются в почках (кинины, простагландины, допамин и др.).

Учитывая принципы функционирования системы мочеобразования становится понятным, что лекарственные средства, которые стимулируют мочеобразование, могут непосредственно влиять на мочеобразовательную функцию почек или изменять их гормональную регуляцию.

Применение мочегонных средств, в первую очередь как средств симптоматической терапии, направленное на уменьшение отеков, имеет также важное патогенетическое влияние на сложную цепь реакций при болезнях, которые сопровождаются задержкой солей и воды в организме.

В арсенале мочегонных средств насчитывается более 20 препаратов. Которому из них отдать предпочтение в той или иной ситуации, должны помочь знания фармакокинетики, механизма действия, возможные побочные эффекты и другое.

Классификация диуретиков

Совершенной классификации, которая бы учитывала все аспекты действия мочегонных средств, сегодня нет. Мочегонные средства, имея разное химическое строение, отличаются по локализации, механизму, силе действия, скорости наступления эффекта, его длительности, побочным действиям. В течение длительного времени классификация мочегонных средств основывалась на их химическом строении. Сделаны попытки классифицировать диуретики по характеру их влияния на почки. Однако многим мочегонным средствам свойственно также и внепочечное действие. Попытки классифицировать мочегонные средства по их способности влиять на тот либо иной отдел нефрона также связаны с трудностями. На схеме (рис. 3.14) видно, что некоторые из этих средств (ксантины, фуросемид, кислота этакриновая, осмотические мочегонные и др.) действуют на всем протяжении нефрона. Поэтому мочегонные средства рационально классифицировать на основе механизма их действия.

Точки приложения действия мочегонных средств на разных уровнях нефрона

В зависимости от фармакодинамики современные мочегонные средства делят на три группы: салуретики, калийсберегающие диуретики, осмотические диуретики.

К салуретикам относят производные тиазида (гидрохлортиазид, циклометиазид), тиазидоподобные (клопамид, хлорталидон), петлевые мочегонные (фуросемид, торасемид, кислота этакриновая, буметанид), ингибиторы карбоангидразы (диакарб).

К калийсберегающим мочегонным средствам относят триамтерен, амилорид и спиронолактон, эплеренон, которые увеличивают выделение натрия и незначительно влияют на экскрецию калия.

Осмотические диуретики (маннит, мочевина), увеличивая осмотическое давление в канальцах, препятствуют реабсорбции воды. Однако следует отметить, что такая систематизация не включает мочегонных средств, которые влияют на кровообращение в почках, она мало ориентирована на механизм действия препаратов.

Для лучшего понимания действия современных мочегонных средств рекомендуется классификация диуретиков, которая учитывает не только механизм, но и локализацию их действия.

I. По локализации и механизму действия.

1. Средства, действующие на уровне  клеток почечных канальцев.

1.1. Средства, действующие на уровне  апикальной мембраны.

1.1.1. Конкурирующие за переносчик  натрия, или неконкурентные антагонисты  альдостерона— триамтерен, амилорид.

1.1.2. Конкурирующие антагонисты альдостерона  — спиронолактон, эплеренон.

1.2. Средства, действующие на уровне  базальной мембраны.

1.2.1. Ингибиторы карбоангидразы —  диакарб.

1.2.2. Тиазидные диуретики — гидрохлортиазид, циклометиазид.

1.2.3. Тиазидоподобные диуретики —  хлорталидон, клопамид, индапамид.

1.2.4. Петлевые диуретики — фуросемид, кислота этакриновая, буметонид, торасемид.

2. Осмотически активные диуретики  — маннит, мочевина.

3. Средства, увеличивающие кровообращение  в почках — ксантины, аминофиллин, эуфиллин и др.

4. Препараты лекарственных растений  — хвоща полевого, листьев толокнянки, березовых почек, листьев ортосифона, листьев брусники, листьев и стеблей  леспедезы головчатой, листьев мучницы, ягод земляники и др.

С клинической точки зрения практическое значение при выборе препарата имеют сила, скорость наступления и длительность действия. Поэтому мочегонные средства классифицируют следующим образом.

II. По силе действия.

1. Сильные мочегонные средства  — фуросемид (лазикс), торасемид (трифас), кислота этакриновая (урегит), клопамид (бринальдикс), осмодиуретики (маннит, мочевина) и др.

2. Средние мочегонные средства  — тиазиды: гидрохлортиазид (гипотиазид, дихлотиазид), циклометиазид и тиазидоподобные  — хлорталидон (оксодолин, гигротон) и др.

3. Слабые мочегонные средства —  спиронолактон (верошпирон, альдактон), диакарб (ацетазоламид), триамтерен (птерофен), амилорид, ксантины аминофиллин (эуфиллин), препараты лекарственных растений (листья толокнянки, листья ортосифона, березовые почки и др.).

III. По скорости наступления мочегонного эффекта.

1. Быстрого (экстренного) действия (30— 40 мин) — фуросемид, торасемид, кислота  этакриновая, маннит, мочевина, триамтерен.

2. Среднего действия (2—4 ч) — диакарб, эуфиллин, амилорид, циклометиазид, клопамид, хлорталидон и др.

3. Медленного действия (2—4 сут) — спиронолактон, эплеренон.

IV. По продолжительности мочегонного эффекта.

1. Короткого действия (4—8 ч) — фуросемид, торасемид, кислота этакриновая, маннит, мочевина и др.

2. Средней длительности (8—14 ч) — диакарб, триамтерен, гидрохлортиазид, клопамид, эуфиллин и др.

3. Продолжительного действия (несколько  суток) — хлорталидон, спиронолакгон, эплеренон.

Диуретики, действующие на уровне клеток почечных канальцев К средствам, которые нарушают транспорт натрия через апикальную мембрану клеток почечных канальцев, относятся триамтерен, амилорид, спиронолактон, эплеренон. Они действуют на уровне дистального отдела нефрона. Это препараты, которые уменьшают процессы физиологической реабсорбции натрия и воды.

Применение диуретиков

Триамтерен (птерофен); химическая структура 2,4,7,-триамино-6-фенилптеридин — производное птеридина, подобного фолиевой кислоте.

Фармакокинетика. Хорошо всасывается в кишечнике. Эффект наступает через 15—20 мин и длится 6—8 ч. Максимальная концентрация в крови определяется через 1,5—2 ч. Выводится почками. Интенсивно секретируется в проксимальном отделе нефрона. Период полувыведения 45—70 мин.

Фармакодинамика. В связи со схожестью молекулы триамтерена с гидратированным ионом натрия препарат взаимодействует по принципу конкуренции с белком-переносчиком, что уменьшает поступление натрия из просвета канальца внутрь клетки. Уменьшение внутриклеточного пула натрия отрицательно сказывается на активном транспорте его через базальную мембрану. Выводятся также ионы хлора и мочевая кислота.

Особенностью препарата является то, что он не влияет на экскрецию ионов калия с мочой. При этом концентрация калия в плазме крови не уменьшается, что позволяет при необходимости применять триамтерен вместе с сердечными гликозидами. Препарат уменьшает экскрецию магния и кальция. Триамтерен не влияет на кислотно-основное равновесие. Его действие не зависит от содержания альдостерона в плазме крови.

Препарат несколько усиливает выделение мочевой кислоты, происходят определенные нарушения обмена фолиевой кислоты, что необходимо учитывать при назначении препарата беременным, детям раннего возраста.