Релизинг-гормоны

Введение

Рилизинг - гормоны или рилизинг - факторы - это нейрогормоны человека, которые синтезируются ядрами гипоталамуса. Они направлены на угнетение (статины) или стимулирование (либерины) выработки выделения так называемых тропных гормонов гипофиза. Те, в свою очередь, оказывают воздействие на железы внутренней секреции и регулируют выделение соответствующих гормонов. Кроме того, рилизинг - гормоны обеспечивают связь эндокринной системы и высших отделов центральной нервной системы.

Рилизинг – гормоны являются пептидами по своей химической природе. Они секретируются гипоталамусом как ответ на химические или нервные стимулы, их транспортировка в гипофиз обеспечивается с кровью по портальной гипоталамо-гипофизарной системе.

Гипоталамус и гипофиз можно  рассматривать как центральные  звенья регуляции функционирования эндокринной системы. Гипофиз состоит  из трех долей: передней, средней и  задней. Передняя и средняя иногда объединяются термином «аденогипофиз», а задняя обозначается как «нейрогипофиз». Передняя доля гипофиза содержит железистые (так называемые «тропные») клетки, продуцирующие «тропные» гормоны, которые регулируют функции периферических эндокринных желез или непосредственно  периферических тканей. Продукция тройных  гормонов контролируется гипоталамусом, вырабатывающим рилизинг - гормоны (факторы), а в ряде случаев - угнетающие гормоны (факторы). Инкреторная активность гипоталамуса и передней доли гипофиза регулируется по принципу обратной связи: снижение в системном кровотоке концентрации гормонов периферических желез стимулирует  секрецию рилизинг - гормонов и тропных  гормонов(et vice versa).

1.Препараты гормонов гипоталамуса и гипофиза

Серморелин — синтетический аналог эндогенного рилизинг-фактора гормона роста человека. Имеет полипептидную структуру (40—44 аминокислотных остатков). Стимулирует продукцию и секрецию гормона роста соматотропными клетками передней доли гипофиза.

Показания к применению - в диагностических  целях, при подозрении на недостаточность  гормона роста у малорослых животных. Вводится внутривенно с предварительным (за 15 и 1 мин до введения) и последующим (через 15, 30, 45, 60 и 90 мин после введения) забором венозной крови для определения  концентрации гормона роста. Если в  диагностических пробах уровень  гормона роста составляет 7 нг/мл и менее, причиной низкорослости  можно считать недостаточность  гормона роста. Кроме внутривенного  возможны подкожные и интраназальные способы введения препарата.

Побочные эффекты редки. Могут  быть ощущение жара и чувство прилива  крови к голове. Возможна болезненность  на месте инъекции.

Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату, беременность, период грудного вскармливания.

Протирелин (Рифатироин) - синтетический аналог тиротропин-рилизинг-гормона, имеет трипептидную структуру. Стимулирует продукцию и секрецию тиреотропного гормона и пролактина передней долей гипофиза. Пик стимулированной концентрации ТТГ отмечается (после внутривенного введения) через 20-30 мин и возвращается к исходному уровню через 2—3 ч.

Показания к применению: дифференциальная диагностика дисфункций щитовидной железы (первичный, вторичный, скрытый  гипотиреоз), гипертиреоз. Вывод о  характере поражения делается на основании изменения уровня ТТГ  и гормонов щитовидной железы в плазме крови до и через 30 мин после  внутривенного введения протирелина.

Побочные эффекты: головная боль, колебания  артериального давления, тревожность, потливость, чувство сжатия в груди, аллергические реакции, покраснение  и болезненность на месте инъекции.

Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату, нестабильная стенокардия, сердечные аритмии, предрасположенность  к бронхообструктивному синдрому.

Соматостатин (Стиламин) — синтетический циклический тетрадекапеп-тидный аналог соматостатина. Естественный соматостатин может продуцироваться в гипоталамусе и оказывать гормональное действие, угнетая продукцию гормона роста передней долей гипофиза. Кроме того, соматостатин может синтезироваться D-клетками в периферических тканях (слизистая оболочка желудка, поджелудочная железа и др.), где выполняет функции паракринного ингибитора секреции. Труднообъяснимым, но ценным свойством соматостатина является его способность значительно снижать кровоток в чревных артериях и уменьшать объем кровотока во внутренних органах, не вызывая значительных колебаний системного артериального давления. Последнее свойство и определяет основную сферу применения этого препарата в клинической практике - для остановки кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода (а также — для профилактики послеоперационных осложнений при хирургических операциях на поджелудочной железе и при свищах поджелудочной железы, кишечника и желчных протоков). Использование соматостатина по другим показаниям лимитировано короткой продолжительностью действия этого препарата (t_1/2 от 2—3 до 3-6 мин по разным данным). Невысокая продолжительность действия обусловлена тем, что препарат легко деградирует под действием эндопептидаз и аминопептидаз плазмы крови. Применяется внутривенно, капельно. Может вызвать головокружение, ощущение приливов крови к лицу, брадикардию, тошноту и рвоту.

Октреотид (Сандостатин) — синтетический октапептидный аналог соматостатина. В отличие от соматостатина, у которого действие непродолжительно, октреотид имеет t_1/2 около 100 мин и действует продолжительно, в среднем около 12ч. Вводится парентерально (внутривенно и подкожно). Основные свойства октреотида соответствуют таковым у соматостатина, а большая продолжительность действия позволяют расширить сферу применения этого препаратам.

Показания к применению: акромегалия (в связи со способностью октреотида подавлять инкрецию гормона роста) в случае неэффективности дофаминомиметиков  и невозможности хирургического лечения; язвенная болезнь, гастриномы, глюкагономы, карциноид и другие секретирующие опухоли (в связи  со способностью октреотида подавлять  экскреторную активность железистой ткани). Применяется также для остановки  и профилактики кровотечений из варикозно-расширенных  вен пищевода у больных циррозом печени (в связи со способностью снижать кровоток в чревных артериях).

Побочные эффекты: колебания  уровня глюкозы в плазме крови, тошнота, рвота, понос, нарушение функции  печени, при длительном использовании  может вызвать образование и  рост желчных камней.

Противопоказания: гиперчувствительность  к препарату, беременность, период грудного вскармливания.

Аналогично, но еще более  продолжительно действует ланреотид. Его t_1/2 составляет 2,7-7,7 суток. Вводят его внутримышечно 1 раз в 10-14 суток.

Выделение некоторых тропных  гормонов передней доли гипофиза может  регулировать дофамин. Гормоном (в строгом  смысле слова) он не является, но играет существенную роль в подавлении инкреции лактотропного гормона (пролактина), гормона роста (соматотропного гормона). Такое действие дофамина связано  с его способностью стимулировать  дофаминовые рецепторы в гипоталамо-гипофизарной системе. Для коррекции эндокринных  расстройств применяют не дофамин (он действует непродолжительно и  не проникает через гематоэнцефалический барьер), а другие дофаминомиметические средства.

Бромокриптин — дофаминомиметик, прямо стимулирует постсинаптические дофаминовые рецепторы в ЦНС. Снижает инкрецию пролактина и гормона роста (кроме того, обладает противопаркинсонической активностью).

Показания к применению: акромегалия (при невозможности хирургического лечения), галакторея, пролактинзависимая аменорея, а также для прекращения  физиологической лактации.

Побочные эффекты. Тошнота и рвота (возникает в следствии стимуляцией дофаминовых рецепторов триггер-зоны рвотного центра). Психотические реакции - это бред, галлюцинации (связаны со стимуляцией дофаминовых рецепторов коры больших полушарий), дискинезии (связаны со стимуляцией дофаминовых рецепторов экстрапирамидной системы). Вызывает нарушения периферического кровообращения - ортостатическая гипотензия, спазм периферических артерий и связанные с ним судороги икроножных мышц, сухость во рту, запоры.

Противопоказания: тяжелые формы  артериальных гипертензий, окклюзионные заболевания сосудов, хорея Гентингтона.

Аналогично бромокриптину действует дофаминомиметическое средство а-берголин (Достинекс). Этот препарат отличается от бромокриптина тем, что является селективным агонистом 0₂-рецепторов и, таким образом, в терапевтических дозах угнетает только инкреторную активность лактотропных клеток передней доли гипофиза. При увеличении дозы могут проявляться другие эффекты стимуляции центральных 0₂-рецепторов. Продолжительность гипопрол актинемического действия каберголина выше, чем у бромокриптина и составляет 7-28 дней. Применяется по тем же показаниям, что и бромокриптин.

Гонадорелин и другие препараты гонадотропин-рилизинг-гормона представляют собой синтетические полипептидные аналоги естественного ГТ-РГ. Они стимулируют специфические рецепторы мембран гонадотропных клеток передней доли гипофиза, в результате чего в них накапливаются диацилглицерол и инозитолфосфат, что приводит к увеличению продукции и выделения этими клетками гонадотропных гормонов (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего). Это, в свою очередь, приводит к увеличению инкреции половых гормонов (эстрогенов и гестагенов у самок и тестостерона у самцов). Однако такое действие проявляется при однократном или прерывистом («пульсирующем») введении препарата. Если же в течение длительного времени в плазме крови поддерживается постоянная концентрация препарата, то стимулирующий эффект сменяется угнетающим, что связано с десенситизацией гипофизарных рецепторов к ГТ-РГ. Примерно к 14-му дню от начала применения препарата снижается продукция ФСГ и ЛГ передней долей гипофиза, что приводит к уменьшению в периферической крови концентрации половых гормонов до посткастрационного (постменопаузного) уровня. Это, в свою очередь, тормозит пролиферацию гормонально-зависимых тканей. Обеспечить постоянную концентрацию препарата в плазме крови позволяют специальные системы доставки лекарственных веществ: бусерелин (Бусерелина ацетат) выпускается в виде капель в нос (t_1/2 3 ч) и в виде имплантанта (Супрефакт-депо), биотрансформирующегося более 2-ух месяцев; трипторелин (Декапептил депо) выпускается в виде микрокапсул для приготовления суспензии для инъекций (t_1/2 7,6 ч); госерелин (Золадекс) в капсуле-депо для подкожного введения (t_1/2 2—4 ч).

Имплантант (Супрефакт-депо) вводят под кожу живота один раз в 2 месяца, капсулу-депо (Золадекс) вводят под кожу живота один раз в 28 суток, суспензию микрокапсул (Декапептил-депо) вводят подкожно или внутримышечно один раз в 28 суток. Капли в нос применяют 3 раза в сутки с интервалом 6—8 ч.

Показания к применению: эндометриоз, миома матки, бесплодие (при проведении программы экстракорпорального оплодотворения), рак предстательной железы.

Побочные эффекты: гиперчувствительность, психическая лабильность, нестабильность АД.

Противопоказания: беременность, лактация, повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Подавить продукцию гонадотропин-рилизинг-гормона и гонадотропных гормонов гипофиза можно действуя на обратную отрицательную связь. Инкреция указанных гормонов снижается при стимуляции эстрогеновых и гестагеновых рецепторов гипоталамо-гипофизарной системы. С этой целью применяется препарат даназол (Дановал, Данол).

Даназол (Дановал, Данол) — синтетический препарат стероидной структуры, производное 17а-этинил-тестостерона. По фармакологическим свойствам является частичным агонистом гестагеновых (а также андрогеновых и кортикостероидных) рецепторов. Собственно гестагеновая активность низкая, в связи с чем этот препарат не вызывает периферических гестагеновых эффектов. В то же время, проникая через гематоэнцефалический барьер, он стимулирует гестагеновые рецепторы в гипоталамусе и гипофизе, в связи с чем подавляет инкрецию ГТ-РГ и гонадотропных гормонов передней доли гипофиза (ФСГ и ЛГ). Это, в свою очередь, приводит к подавлению выделения половых гормонов и снижению пролиферации гормонозависимых тканей. Применяется внутрь (t_1/2 1,5 ч).

Показания к применению: эндометриоз  и обусловленное им бесплодие, первичная меноррагия, макромастия, гинекомастия, мастопатия, предупреждение обострений при наследственном ангионевротическом отеке.

Побочные эффекты: диспептические расстройства, нарушение функций  печени, нервозность, приливы, головокружения, головная боль.

Противопоказания: порфирия, беременность, период грудного вскармливания.

Активировать продукцию  гонадотропин-рилизинг-гормона и  гонадотропных гормонов гипофиза можно  путем блокады эстрогеновых рецепторов гипоталамо-гипофизарной системы. С  этой целью используют антиэстрогенные препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер.

Кломифен (Клостильбегит, Кломид) - синтетическое антиэстрогенное средство. Блокирует эстрогеновые рецепторы в гипоталамо-гипофизарной системе и периферических тканях. В связи с этим в малых дозах оказывает стимулирующее влияние на инкрецию гонадотропинов, в высоких - антиэстрогенное действие на яичники. Применяется внутрь (t_]/2 5—7 дней).

Показания к применению: ановуляторное  бесплодие (для стимуляции овуляции), аменорея, олигоспермия и задержка полового развития у самцов.