Иммунодепрессанты

Иммунодепрессанты – средства, угнетающие иммунные реакции. Это необходимо, во-первых, при пересадке органов и тканей. В настоящее время врачи могут пересадить человеку практически любой орган (трансплантат), включая сердце. Но заставить организм принять пересаженный орган или ткань удается далеко не всегда. Всему виной иммунные реакции, приводящие к разрушению трансплантата (так называют пересаженный орган) или, как говорят специалисты, к отторжению его. Другой случай – аутоиммунные заболевания, когда из-за врожденных дефектов иммунная система начинает реагировать на “свое” как на “чужое”. Начинается саморазрушение организма. В этих случаях также приходится прибегать к помощи иммунодепрессантов. И, наконец, аллергические реакции, вызванные неадекватным, сверхсильным иммунным ответом на антиген (в данном случае аллерген). Применение иммунодепрессантов в этих случаях позволяет ослабить аллергические реакции, смягчить их проявления – зуд, отеки, воспаление.

Иммунодепрессанты используются для подавления реакций отторжения трансплантатов и для лечения  аутоиммунных и аллергических заболеваний.

 

Они могут воздействовать как на лимфоидную ткань, так и  на отдельные иммунокомпетентные клетки. С помощью иммунодепрессантов возможно подавить любую иммунную реакцию. По своей сути все иммунодепрессанты являются цитостатиками.

Все препараты  этой группы можно поделить на:

• Цитостатики и антибиотики (азатиоприн, циклофосфан, метотрексат, актиномицины С и Д, колхицин). Цитостатики обладают антипролиферативной активностью (подавляют размножение и рост клеток), угнетают выработку интерферонов, лимфокинов и альвеолярных макрофагов. Применяются цитостатики для подавления реакции отторжения при трансплантации органов и тканей, в комплексной терапии ревматоидного артрита, псориаза, аутоиммунных заболеваний, тяжелых форм болезни Крона, остротекущем рассеянном склерозе и миастении, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры. 
  Антибиотики вырабатываются микроорганизмами, или производятся их синтетические аналоги. Они способны угнетать рост других микроорганизмов, за счет подавления синтеза антибактериальных белков. А воздействуя на обмен ДНК и РНК, оказывать еще и цитотоксическое действие. Антибиотики применяются для лечения инфекций ЛОР-органов, мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, костей и суставов,  лечения и профилактики хирургических инфекций.
• Алкилирующие препараты (циклофосфамид, хлорбутин). Во время первой мировой войны они использовались в качестве боевых отравляющих веществ. Их мишенью являются белки и нуклеиновые кислоты, тогда как гормоны, витамины, жиры и углеводы алкилированию подвергаются слабо или не подвергаются совсем.  
  Хлорбутин влияет преимущественно на лимфоидную ткань. Обладает цитостатическими свойствами. Применяется для лечения лимфогранулематоза, хронического лимфолейкоза, деформирующего артрита.
• Антиметаболиты (меркаптопурин). Обладают способностью блокировать синтез нуклеиновых кислот и подавлять рост быстро размножающихся клеток (опухолевые клетки, незрелые лейкоциты). Меркаптопурин применяют для лечения острого лейкоза и хронического миелолейкоза.
• Глюкокортекостероидные гормоны (преднизолон, дексаметозон). Глюкокортекостероиды вырабатываются в надпочечниках. Обладают выраженным противовоспалительным и иммунодепрессивным эффектами. При остром стрессе и при длительных стрессовых нагрузках в крови содержится повышенное количество глюкокортекостероидов, что значительно угнетает иммунные реакции. Глюкокортекоидные гормоны применяются при выраженных аллергических реакциях, анафилактическом шоке, саркоидозе, печеночной коме, псориазе, кератите, многих инфекционных и аутоиммунных заболеваниях.

 

  

• Показания

 

  1. Тканевая несовместимость при  трансплантации органов и тканей. 
 

2. Системная красная волчанка. 
 

3. Тромбоцитопеническая  пурпура. 
 

4. Узелковый периартериит. 
 

5. Аутоиммунный гломерулонефрит. 
 

6. Неспецифический язвенный  колит. 
  

7. Ревматоидный артрит. 
 

8. Онкологические заболевания.  

 

• Предостережения

 

  Цитостатики могут неблагоприятно подействовать на печень и на кровь, в связи с чем в первые месяцы лечения и при изменении дозы необходимо контролировать клеточный состав крови и активность ферментов печени (трансаминаз). Циклофосфан может также вызвать воспаление мочевого пузыря, уменьшение количества клеток крови. Лечение циклофосфаном связано с повышением риска развития опухолей. Вероятность возникновения злокачественных заболеваний крови, опухолей кожи и мочевого пузыря при использовании этого препарата возрастает в 4 раза.  
 

 Если в семье планируется  беременность, то оба супруга  должны воздержаться от приема  иммунодепрессантов, так как они  способны отрицательно воздействовать  на будущего ребенка.  
 

 Циклоспорин может нарушать работу почек, задерживая выведение жидкости и шлаков из организма. У некоторых больных появляются головные боли, депрессия, сонливость. В начале лечения следует каждые 2 недели контролировать содержание креатинина в крови (этот показатель позволяет оценить работу почек). Позднее это исследование проводится один раз в месяц. 
 

 Лечение иммунодепрессантами  обычно проводится в течение  длительного времени. Изменение  дозы и отмена препарата должны  быть согласованы с лечащим  врачом. Однако, в отличие от гормональных  средств, эти лекарства в случае  необходимости (например при возникновении побочной реакции) можно отменять сразу без предварительного снижения дозы. 
 

 

• Противопоказания

 

  Цитостатики   противопоказаны   при   выраженной цитопении, тяжелом поражени печени, инфекционно-воспалительном поражении, беременности, кормлении грудью. 
 

 

• Побочные эффекты

 

  Наиболее частые побочные  реакции - тошнота, рвота, понос,  боли в животе, снижение аппетита, которые исчезают после снижения  дозы или отмены препарата.  Реже встречаются кожные высыпания,  изменение клеточного состава  крови. В течение первых трех  месяцев лечения клеточный состав  крови следует контролировать  каждые 2-4 недели, затем - каждые 3 месяца. 
 

 Обладают тератогенным, канцерогенным эффектом, подвляют функцию половых клеток, возможна алопеция, дерматологические реакции, хромосомные аберрации. У мужчин под влиянием лечения может снижаться способность к оплодотворению. Она возвращается к норме через 2 месяца после отмены препарата. 
 

 Цитостатики подавляют продукцию интерферона, угнетают кроветворение (приводя к лейкопении, тромбоцитопении, анемии и даже панцитопении), возможно понижение общих защитных функций организма, активация вторичной инфекции, развитие септицемии, при длительном применении они могут способствовать развитию злокачественных новообразований.

 

Осложнения, которые  могут развиться при приеме глюкокортекостероидов:

- Остеопороз и повышенная  ломкость костей в результате  потери кальция. 
- Задержка роста при применении этих средств у детей. 
- Увеличение риска инфекций. 
- Избыточная масса тела. 
- Гирсутизм (повышенное оволосение тела). 
- Задержка заживления ран. 
- Снижение выработки гормонов надпочечниками. 
- Язвы желудка.

 

Описание основных иммунодепрессивных препаратов (Азатиоприн, Антилимфолин-Кр, Батриден, Кризанол, Циклоспорин, Ауранофин):

Азатиоприн , аналог меркаптопурина , в течение 20 лет был основой иммуносупрессивной терапии. Этот препарат подавляет синтез ДНК и РНК. В результате нарушается деление зрелых лимфоцитов. Поскольку митоз и пролиферация этих клеток - обязательные компоненты иммунного ответа, именно их нарушением, по-видимому, обусловлено иммуносупрессивное действие азатиоприна . Возможен и другой механизм - блокирование синтеза РНК (вероятно, мРНК), затрудняющее переработку антигена еще до стимуляции лимфоцитов. Однако на вторичный иммунный ответ азатиоприн почти не влияет.

Его обычно назначают в  дозе 1,5-2 мг/кг/сут в комбинации с циклоспорином , что позволяет снизить дозу последнего. Азатиоприн быстро разрушается в печени, поэтому коррекции дозы в зависимости от нарушения функции почек не требуется, хотя возможно накопление метаболитов азатиоприна. У некоторых больных с высокой чувствительностью к препарату (особенно при почечной недостаточности) развиваются лейкопения и, реже, тромбоцитопения . В таких случаях дозу снижают. В высоких дозах азатиоприн иногда вызывает желтуху , анемию и алопецию .

У больных, которым назначен аллопуринол , применяют меньшие дозы азатиоприна , так как подавление ксантиноксидазызамедляет его разрушение в печени. Лучше этой комбинации препаратов избегать.

Во многих клиниках вместо азатиоприна применяют микофеноловую кислоту . Этот препарат обладает сходным механизмом действия, оказывает умеренное токсическое действие на ЖКТ, но в меньшей степени угнетает кроветворение. В профилактике и лечении отторжения трансплантата микофеноловая кислота эффективнее азатиоприна .

Важный компонент иммуносупрессивной терапии - глюкокортикоиды . Лучше использовать преднизон , потому что его побочные и терапевтические эффекты проще отслеживать, а в высоких дозах он эффективен при отторжении трансплантата. Препарат, как правило, назначают в дозе 200- 300 мг/сут непосредственно до или во время трансплантации, а затем дозу снижают на 30 мг/нед. Из-за побочных эффектов глюкокортикоидов , особенно плохого заживления ран и повышенной восприимчивости к инфекциям, в раннем послеоперационном периоде дозу лучше снижать как можно быстрее.

При подозрении на начавшееся отторжение трансплантата, как правило, назначают метилпреднизолон , 0,5-1 г/сут в/в в течение 3 сут. Если эффект есть, он проявляется в первые 4 сут. При хроническом отторжении такая пульс-терапия неэффективна.

Большинство больных со стабильной функцией трансплантата через 6-12 мес после операции переводят на преднизон в поддерживающей дозе 10-15 мг/сут. Многие больные могут принимать глюкокортикоиды через день без увеличения риска отторжения трансплантата.

Действие глюкокортикоидов объясняется в основном подавлением продукции ИЛ-6 и ИЛ-1 в моноцитах и макрофагах. Высокие дозы глюкокортикоидов вызывают лимфопению преимущественно за счет перехода большой доли лимфоцитов из кровотока в лимфоидную ткань.

Циклоспорин - пептид грибкового происхождения с выраженными иммуносупрессивными свойствами. Он нарушает синтез ИЛ-2 и других провоспалительных цитокинов, блокируя транскрипцию их мРНК, и таким образом тормозит пролиферацию Т-лимфоцитов. Циклоспорин эффективнее в комбинации с глюкокортикоидами . Поскольку он подавляет синтез Т-лимфоцитами ИЛ-2 , полагают, что сочетание его с глюкокортикоидами приведет к двойному блоку в цепочке: макрофаг-ИЛ6/ИЛ1-Т-лимфоцит-ИЛ2. Результаты применения циклоспорина у десятков тысяч больных, перенесших трансплантацию почки, оказались впечатляющими. Из побочных эффектов (нефро- и гепатотоксическое действие,гирсутизм , тремор , гипертрофия десен , сахарный диабет ) только нефротоксичность создает серьезные трудности.

Такролимус (FK506) - макролид грибкового происхождения - по механизму действия и побочным эффектам сходен сциклоспорином , но чаще вызывает сахарный диабет . Этот препарат наиболее эффективен при трансплантации печени и одобрен FDA для лечения таких больных. После трансплантации почки он рекомендуется при реакции отторжения, плохо поддающейся лечению циклоспорином .

Сиролимус (старое название - рапамицин) - тоже макролид грибкового происхождения, но с другим механизмом действия. Он угнетает пролиферацию Т-лимфоцитов под действием ИЛ-2 и других цитокинов. Начальные клинические испытания этого препарата в комбинации с циклоспорином дают обнадеживающие результаты.

 

Список использованной литературы:

- Кукес В.Г. - Клиническая фармакология. М.: - Медицина, 2004 г.  
- Машковский М.Д. – Лекарственные средства 2 тома. М.: - «Новая волна», 2002 г; 
- Михайлов И. Б. – Клиническая фармакология. Санкт – Петербург: «Фолиант», 2002 г. 
- Чекман И.С., Пелещук А.П., Пятак О.А. – Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. К.: - «Здоровье», 1986 г.