Лимфомы
кожи относятся к наиболее тяжелым онкологическим
заболеваниям кожи, основу которых составляет
злокачественная, моноклональная пролиферация
лимфоидной ткани, ассоциированной с кожей
или аффинной к ней.
Злокачественные лимфопролиферативные
процессы в коже могут возникать у больных
лимфолейкозом или при системных лимфомах,
и тогда они рассматриваются как вторичные
по отношению к основному заболеванию.
Группу ЗЛК составляют заболевания, которые
возникают первично в коже и длительное
время развиваются без поражения других
органов и систем. На поздних стадиях развития
возможно метастазирование ЗЛК во внутренние
органы. В связи с этим определение локализации
первичных очагов при лимфопролиферативных
процессах нередко вызывает затруднение
в клинической практике и является предметом
совместных исследований гематологов,
онкологов и дерматологов.
Классификации
ЗЛК
Целесообразность выделения ЗЛК
из общей группы системных
заболеваний кроветворной и лимфоидной
тканей основана на своеобразии
гистогенеза, патогенеза, клинических
особенностей и подходов к терапии этих
заболеваний. Классификация
ЗЛК является довольно трудной задачей.
В течение многих лет ЗЛК входили в гематологические
классификации системных заболеваний
кроветворной и лимфоидной ткани. При
этом включались лишь некоторые из нозологических
форм ЗЛК, в частности грибовидный и синдром
Сезари. В основу этих классификаций положены
особенности клеточного состава, который
может быть гомологичен клеткам различных
отделов лимфатического узла, а также
характер клеточной пролиферации. Важным
этапом в становлении современных представлений
о лимфопролиферативных процессах явилась
разработка Кильской классификации (1974
г.) с ее последующими модификациями, сыгравшей
существенную роль в систематизации кожных
лимфом (1988, 1992 гг.).
G.Burg и соавт. дополнили Кильскую
классификацию большой группой лимфопролиферативных
заболеваний кожи. Эта классификация достаточно
полно отражала многообразие клинико-морфологических
вариантов ЗЛК, которые в первую очередь
были разделены на два больших класса:
Т-клеточные лимфомы и В-клеточные лимфомы
кожи. Ниже приводится Кильская классификация
1994 г.
Неходжкинские
лимфомы, наблюдаемые в коже Т-клеточные
1. Лимфомы из клеток Т-предшественников
Т-лимфобластная лимфома/лейкемия
2. Лимфома из периферических Т-клеток
а) хроническая Т-клеточная лимфома/лейкемия
б) грибовидный микоз
в) синдром Сезари
г) педжетоидный ретикулез
– ограниченный
– диссеминированный
д) плеоморфная Т-клеточная лимфома
– HTLV-1 + лимфома
– мелкоклеточная
– из лимфоцитов среднего размера
– из крупноклеточных лимфоцитов
3. Ki-1 + иммунобластная Т-клеточная
лимфома (CD30+)
4. Крупноклеточная анапластическая
Ki-1 + лимфома
В-клеточные
1. Хроническая лимфоцитарная лейкемия
2. Лимфоплазмоцитоидная
3. Плазмоцитома
4. Центробластно-центроцитарная лимфома
5. Лимфома, ассоциированная с
кожей (SALT)
6. Центроцитарная (из мантийных клеток)
7. Иммунобластная
8. Лимфома Беркитта
Редкие и родственные лимфопролиферативные
заболевания
1. Гранулематозная складчатая кожа
2. Лимфоэпителиоидная лимфома Леннерта
3. Гранулема средней линии
4. Системный ангиоэндотелиоматоз
(ангиотропная лимфома)
5. Лимфоматоидный гранулематоз Либова
6. Болезнь Кимура
7. Сиринголимфоидная гиперплазия
с алопецией
8. Подкожные липотропные Т-клеточные
лимфомы с массивной лимфаденопатией
9. Синус-гистиоцитоз Розаи-Дорфмана
Периферическая Т-клеточная ангиоиммунобластная
(лимфаденопатия с диспротеинемией)
10. Т-клеточная лимфома, богатая
В-клетками
11. Крупноклеточная лимфома с
мультилобарными клетками
12. Сигма-TCR-лимфома
В течение двух последних десятилетий
значительно расширились методические
возможности диагностики лимфопролиферативных
заболеваний за счет разработки и внедрения
в практику новых методов исследования:
морфоденситометрии лимфоцитов, иммунофенотипического
и генотипического анализа, цитогенетических
методов. Применение данных современных
методов диагностики ЗЛК позволяет определить
фенотип пролиферирующих лимфоцитов,
уровень их дифференцировки или степени
зрелости, а также наличие клонального
опухолевого роста (для Т-лимфоцитов по
переустройству структур Т-клеточного
рецептора, для В-лимфоцитов по дефектной
экспрессии тяжелых цепей иммуноглобулинов).
На базе этих исследований были предложены
новые классификации ЗЛК, основанные на
суммарном анализе морфологических, иммунофенотипических
и генотипических признаков пролиферирующих
лимфоцитов.
Этиология
и патогенез ЗЛК
Этиология и патогенез ЗЛК
в настоящее время до конца
не изучены. Установлена инициирующая
роль некоторых факторов в
развитии данных заболеваний.
В последние годы большинство
исследователей развитие лимфопролиферативных
заболеваний кожи связывают с ретровирусами
(РНК-содержащими), которые могут быть
носителями вирусного онкогена. Ключевым
механизмом повреждения генома лимфоцитов
такими вирусами является активация протоонкогенов
– нормальных генов клеток, которая может
происходить при транслокациях участков
хромосом, амплификации генов, точечных
мутациях.
В 1980 г. путем культивирования
Т-лимфоцитов от больных Т-клеточным
лейкозом впервые был выделен
вирус Т-клеточного лейкоза человека
типа 1 (HTLV-1). В настоящее время большинство
исследователей рассматривают этот вирус
в качестве основного этиологического
фактора, инициирующего развитие Т-клеточных
злокачественных лимфом кожи (ТЗЛК). Наряду
с этим обсуждается роль других вирусов
в развитии ЗЛК: вирус Эпштейна – Барр,
простого герпеса 6-го типа.
Значительная роль в этиологии
ЗЛК отводится влиянию на организм
химических агентов, обладающих
канцерогенными свойствами (a-хлорфенол,
органические растворители, пестициды,
некоторые металлы и медикаменты).
Воздействие на организм таких
физических факторов, как инсоляция,
ионизирующая радиация, оказывающих
мутагенный эффект на лимфоидные
клетки и супрессирующих иммунную
систему, создает благоприятный
фон для развития неоплазий,
в том числе ЗЛК.
Таким образом, все перечисленные выше
факторы – вирусные, химические и физические
– могут приводить к появлению "генотравмированных"
лимфоцитов с последующей моноклональной
пролиферацией.
В настоящее время представление
о патогенезе ЗЛК основано
на новых данных, полученных с помощью
методов иммунологии, иммуноморфологии
и молекулярной биологии, раскрыты тонкие
механизмы активации и пролиферации лимфоцитов
в коже, их межклеточных взаимодействий
с другими иммунокомпетентными клетками
(эпителиальными и макрофагальными), а
также факторы противоопухолевой защиты
и иммуногенетический контроль этих процессов.
Центральное место в патогенезе
ЗЛК принадлежит развитию иммунопатологических
процессов в коже, главным из
которых является неконтролируемая
пролиферация клональных лимфоцитов.
Полагают, что при длительном антигенном
воздействии на кожу происходит повышенный
приток лимфоцитов в зоны локализации
антигена и их активация. Эти процессы
сопровождаются продукцией медиаторов
реакций гиперчувствительности и ряда
цитокинов, часть из которых обладает
способностью стимулировать пролиферативные
реакции лимфоцитов в коже.
Т-лимфопролиферативные опухоли
развиваются обычно в верхних
слоях дермы и для них на
ранних стадиях заболевания характерен
экзоцитоз лимфоцитов в эпидермис
вплоть до образования внутриэпидермальных
микроабсцессов из Т-лимфоцитов (эпидермотропизм).
В-лимфопролиферативные процессы возникают
в глубоких слоях дермы, и не носят эпидермотропный
характер. Установлено, что ТЗЛК обычно
обусловлены пролиферацией лимфоцитов
с Т-хелперным фенотипом, что связывают
с тропностью вируса HTLV-1 к этим клеткам.
Злокачественность пролиферирующих лимфоцитов
подтверждается некоторыми фенотипическими
признаками: потерей пан-антигенов, экспрессией
антигенов незрелых лимфоцитов и специфических
онкомаркеров, повышенной экспрессией
антигена ядер пролиферирующих клеток
и др.
Важную роль в патогенез ЗЛК
играет нарушение механизмов
лимфоэпителиального (лимфоэпидермального)
взаимодействия, которое осуществляется
с помощью системы цитокинов и адгезивных
молекул. Часть из цитокинов, участвующих
в этих процессах, нарабатывается лимфоцитами
(лимфокины), другие – эпителиальными
и макрофагальными клетками. В физиологических
условиях происходит баланс продукции
и функциональной активности цитокинов,
участвующих в иммунологических реакциях
кожи. При иммунопатологических процессах,
которые лежат в основе лимфопролиферативных
заболеваний, происходит дисгармония
в этой системе и ведущую роль начинают
играть цитокины, обладающие провоспалительным
и пропролиферативным действием (ИЛ-1,
отвечающий за дифференцировку лимфоцитов;
ИЛ-2 – фактор Т-клеточного роста; ИЛ-4 и
ИЛ-5, усиливающие приток в очаги поражения
эозинофилов и их активацию и др.). Параллельно
при развитии злокачественной лимфопролиферации
в коже имеет место угнетение активности
клеток противоопухолевой защиты: натуральных
киллеров, лимфоцитотоксических лимфоцитов,
дендритических клеток, в частности клеток
Лангерганса, а также цитокинов – ннгибиторов
опухолевого роста (ИЛ-7, ИЛ-15 и др.).
В последние годы внимание
исследователей привлечено к
изучению роли нарушений механизмов
апоптоза в развитии злокачественной
пролиферации клеток. Апоптоз –
форма программированной физиологической
гибели клетки, являющейся результатом
реализации ее генетической программы.
Апоптоз опосредует удаление пула нефункционирующих
незрелых лимфоцитов, т.е. является эффективным
способом удаления клеток с генетическими
повреждениями. При подавлении апоптоза
создаются условия для пролиферации клеток.
Таким образом, с учетом морфологического
субстрата злокачественных лимфопролиферативных
процессов в коже и реализующих их механизмов
ЗЛК можно рассматривать как опухоли иммунной
системы кожи, в которой при длительном
иммунном напряжении возникают нарушения
иммунорегуляторных процессов. По сути
дела при развитии ЗЛК происходит иммунный
конфликт между пролиферирущими лимфоцитами
и иммунокомпетентными клетками, осуществляющими
иммунный надзор.
Клиническая
характеристика ЗЛК
Анализ структуры заболеваемости
ЗЛК показывает, что мужчины болеют значительно
чаще, чем женщины. Соотношение среди больных
ЗЛК мужчин и женщин составляет 2:1. Более
высокий уровень заболеваемости среди
мужчин, вероятно, объясняется тем, что
они чаще, чем женщины, контактируют с
вредными проонкогенными факторами на
производстве, бывают в местах повышенной
радиации, а также их вредными привычками.
Больные ТЗЛК составляют 65% от
общего числа больных ЗЛК, больные
B-клеточной ЗЛК (ВЗЛК) – около
20%. Остальные лимфомы кожи, которые
по клинико-морфологическим особенностям
не могут быть отнесены ни к одной из указанных
групп, относят к группе неклассифицированных.
ТЗЛК представляют собой гетерогенную
группу заболеваний, обусловленных
злокачественной пролиферацией
Т-лимфоцитов, которая начинается в
коже и по мере развития заболевания вовлекает
в патологический процесс лимфатические
узлы, периферическую кровь и внутренние
органы.
Самым распространенным заболеванием
в группе ТЗЛК является грибовидный
микоз, доля которого составляет
около 70%. Существует несколько клинических
вариантов этого заболевания, описанных
еще в ХIХ веке: классическая форма, или
трехстадийная (Алибера – Базена), эритродермическая
форма (Аллопо), ее лейкемический вариант
– синдром Сезари и так называемая обезглавленная
форма, проявляющаяся быстрым развитием
опухолей.
Классическая форма грибовидного
микоза характеризуется тремя
стадиями развития: эритематозной,
бляшечной и опухолевой.
Обычно процесс на коже начинается
с зуда, жжения, покалывания кожи,
легких ознобов. Зуд обычно является
первым симптомом заболевания и может
задолго предшествовать высыпаниям; обычно
он носит интенсивный и постоянный характер.
В I стадии (средний возраст больных
43,7 года) превалируют пятна различного
размера, характерного интенсивно-розового
цвета с фиолетовым оттенком, округлых
или овальных очертаний с относительно
четкими границами, поверхностным отрубевидным
или мелко-пластинчатым шелушением, локализующиеся
на различных участках кожи, чаще на лице
и туловище. Постепенно количество их
увеличивается. Процесс может принять
характер эритродермии (эритродермическая
стадия). Наряду с эритематозными могут
возникать элементы экземоподобного характера
– везикулезные и папулезные. При распространенном
процессе иногда увеличиваются периферические
лимфатические узлы.