Механизмы взаимодействия микроорганизмов с системой цитокинов организма хозяина

 

 

 

 

 

 

 

 

РЕФЕРАТ

 

МЕХАНИЗМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ МИКРООРГАНИЗМОВ С СИСТЕМОЙ ЦИТОКИНОВ ОРГАНИЗМА ХОЗЯИНА

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Содержание

 

 

I     Актуальность проблемы…………………………………………………………1

 

II    Структурно-функциональная классификация цитокинов……………………..3

 

1. Семейства цитокинов……………………………………………..3

 

2. Основные характеристики цитокинов…………………………6

 

3. Роль цитокинов в формировании защитных реакций организма……………………………………………………………………………...7

 

III   Аспекты взаимодействия цитокинов и микроорганизмов…………………11

 

1. Влияние цитокинов на рост микроорганизмов………………...11

 

2. Влияние микроорганизмов на продукцию цитокинов………14

 

IV   Заключение……………………………………………………………………...23

 

V   Литература……………………………………………………………………….24

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

I      Введение

Цитокиновая регуляторная сеть привлекает к себе особое внимание, так как она обеспечивает взаимодействие иммунокомпетентных и других клеток организма, опосредованное секретируемыми ими продуктами - молекулами цитокинов. Каждый из многочисленных цитокинов связывается со своим специфическим рецептором на поверхности клетки-мишени. От рецептора по путям внутриклеточной трансдукции сигнал активации передается к ядру клетки и реализуется, как правило, запуском экспрессии гена или группы генов. Цитокины причастны к регуляции таких важнейших физиологических функций организма, как гемопоэз, воспаление, иммунный ответ. Также они регулируют межклеточные и межсистемные взаимодействия, определяют выживаемость клеток, стимуляцию или подавление их роста, дифференциацию, функциональную активность и апоптоз, а также обеспечивают согласованность действия иммунной, эндокринной и нервной систем в нормальных условиях и в ответ на патологические воздействия.

 

II    Структурно-функциональная классификация цитокинов

1. Семейства цитокинов

Система цитокинов организма человека очень разнообразна и включает в себя несколько семейств, отличающихся друг от друга по строению и по функциям.

Интерлейкины (IL-1 - IL-18) - секреторные регуляторные белки иммунной системы, обеспечивающие медиаторные взаимодействия в иммунной системе и ее связь с другими системами организма.

Интерфероны (IFNα, IFNβ, IFNγ) - противовирусные агенты с выраженным иммунорегуляторным действием.

Факторы некроза опухоли (TNFα и TNFβ - лимфотоксин) -цитокины с цитотоксическим и регуляторным действиями.

Колониестимулирующие факторы (GM-CSF, G-CSF, M-CSF) -стимуляторы роста и дифференцировки гемопоэтичсских клеток.

     Хемокины - хемоаттрактанты для лейкоцитов.

Факторы роста - регуляторы роста, дифференцировки и функциональной активности клеток различной тканевой принадлежности: фактор роста фибробластов (FGF), фактор роста эндотелиальных клеток (VEGF), фактор роста эпидермиса (EGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), трансформирующий фактор роста (TGF) [1].

     Наряду с этим, классификация цитокинов может проводиться по их биологическим свойствам и по типам рецепторов, посредством которых цитокины осуществляют свои биологические функции. В табл. 1 приведена объединенная структурно-функциональная классификация, где все цитокины разделены на группы, прежде всего с учетом их биологической активности, а также особенностей строения их молекул и рецепторов. Первая группа включает интерфероны I типа и является наиболее простой по организации, так как все включенные в нее молекулы имеют сходное строение и во многом одинаковые функции, связанные с противовирусной защитой. Во вторую группу вошли факторы роста и дифференцировки гемопоэтических клеток, стимулирующие развитие кроветворных клеток-предшественников, начиная от стволовой клетки. В эту группу включены цитокины, узко специфичные для от дельных линий дифференцировки кроветворных клеток (эритропоэтин, тромбопоэтин и IL-7, действующий на предшественники Т-, В-лимфоцитов), а также цитокины с более широким спектром биологической активности, такие как IL-3, IL-11, колониестимулирующие факторы.

Семейство молекул IL-1 в настоящее время кроме функциональных названий имеет обозначения F1-F10, где F1 соответствует IL-lα, F2 - IL-1β, F3 - рецепторному антагонисту IL-1, F4 - IL-18. Последний включен в это семейство благодаря схожими с упомянутыми биохимическим строением и биологическими функциями, в основном направленными на активацию воспаления и острофазового ответа. Вследствие сходного строения в это семейство также включен фактор роста фиб-робластов. Остальные члены семейства открыты в результате генетического анализа и обладают достаточно высокой гомологией с молекулами IL-1, однако их биологическая роль полностью не выяснена.

Семейство фактора некроза опухолей сформировано в основном на основании сходства в строении лигандов и их рецепторов, состоящих из трех нековалентно связанных одинаковых субъединиц, формирующих биологически активные молекулы. В то же время по биологическим свойствам в данное семейство включены цитокины с достаточно разными активностями. Например, TNF является одним из наиболее ярких провоспалитель-ных цитокинов, Fas-лиганд вызывает апоптоз клеток-мишеней, а CD40-лиганд обеспечивает стимулирующий сигнал при межклеточном взаимодействии Т-лимфоцитов с В-лимфоцитами и дендритными клетками. Такие различия в биологической активности структурно сходных молекул определяются прежде всего особенностями строения их рецепторов, например наличием или отсутствием внутриклеточного домена "смерти", определяющего апоптоз клеток [2].

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Таблица №1

Структурно-функциональная классификация цитокинов

 

Семейство цитокинов	Лиганд	Основная биологическая функция
Интерферон 1 типа	IFN α, β, δ, κ, ω, τ, IL-28, IL-29 (IFNλ)	Противовирусная активность, антипролиферативное, иммуномодулирующее действие
Факторы роста гемопоэтических клеток	Фактор роста стволовых клеток (kit-ligand, steel fator), Flt-3-ligand, IL-3, GM-CSF, GM-SCF,  M-SCF, IL-7,IL-11 Эритропоэтин, тромбопо-этин	Стимуляция пролиферации и дифференцировки предшественников различных типов лейкоцитов
Семейство интерлейкина-1 (F1-F10)	IL-1α , IL-1β Рецепторный антагонист IL-1,IL-18 Фактор роста фибробластов	Противовоспалительное действие, активация специфического иммунитета
Семейство фактора некроза опухолей	TNF, LT и др.	Провоспалительное действие, регуляция апоптоза и межклеточного взаимодействия иммунокомпетентных клеток
Семейство интерлейкина-6 (лиганды gp130)	IL-6, IL-11, IL-31 Онкостатин-М Кардиотропин-1 Leukemia inhibitory factor Ciliary neurotrophic factor	Иммунорегуляторное действие
Хемокины	CC, CXC (IL-8), CX3C, C	Регуляция хемотаксиса различных типов лейкоцитов
Семейство интерлейкина-10	IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-26	Иммуносупрессивное действие
Семейство интерлей- кина-12	IL-12,IL-23,IL-27	Регуляция дифференцировки Т-лимфоцитов
Цитокины Т-хелперных клонов	Т-хелперы I типа (Th1): IL-2, IL-15, IL-21, TNF, IFNγ Т-хелперы II типа (Th2): IL4, IL-5, IL-10, IL-13, IL-25	Активация клеточного иммунитета   Активация гуморального иммунитета
Семейство интерлейкина-17	IL-17A, В, С, D, E, F	Активация синтеза провоспалительных цитокинов
Семейство трансформирующих ростовых факторов	TGFβ Bone morphogenic proteins Mullerian inhibitory substance	Регуляция воспаления, развития и регенерации тканей

 

 

 

 

 

2. Основные характеристики цитокинов;

 

Принадлежность к пептидам. Цитокины, как правило, - гликозилированные полипептиды средней молекулярной массы (менее 30 кДа).

Индуцибельность. Цитокины вырабатываются клетками иммунной системы и некоторыми другими клетками в ответ на активирующий стимул и участвуют в иммунных и воспалительных реакциях, регулируя их силу и продолжительность.

Синтез de novo. Секреция цйтокинов - короткий по времени процесс. Цитокины не сохраняются как преформированные молекулы, а их синтез начинается всегда с транскрипции генов. Клетки вырабатывают цитокины в низкой концентрации (пг/мл).

Избыточность. Одни и те же цитокины вырабатываются клетками различных типов.

Плейотропность действия. Одни и те же цитокины могут действовать на различные клетки-мишени, регулируя их функцию.

Специфичность. Цитокины оказывают свое действие через рецепторы на поверхности клеток-мишеней, что приводит, как правило, к активации клетки, ее пролиферации, дифференцировке или гибели.

Синергизм. Цитокины работают по принципу сети. Они могут действовать согласованно, например при стимуляции воспалительных реакций (IL-1, IL-6 и TNF) или синтезе IgE (IL-4, IL-5 и IL-13).

Антагонизм. Действие цйтокинов может быть антагонистическим: IFNy тормозит выработку IgE В-лимфоцитами, тогда как IL-4 оказывает стимулирующее воздействие; продукция IL-6 в ответ на увеличение концентрации TNF может быть негативным регуляторным механизмом контроля за синтезом этого медиатора (TNF) при воспалении.

Каскадность. Одни цитокины индуцируют синтез других цитокинов, что необходимо для развития воспалительных и иммунных реакций [1].

       Цитокины действуют на клетки различными путями: аутокринно - на клетку, синтезирующую и секретирующую данный цитокин; паракринно - на клетки, расположенные вблизи клетки-продуцента, например в очаге воспаления или в лимфоидном органе; эндокринно - дистантно на клетки любых органов и тканей после попадания в циркуляцию. В последнем случае действие цитокинов напоминает действие гормонов (рис. 1) [2].

Рис. 1. Механизм действия цитокинов [1]

 

3. Роль цитокинов в формировании защитных реакций организма.

Цитокины в первую очередь регулируют развитие местных защитных реакций в тканях с участием различных типов клеток крови, эндотелия, соединительной ткани и эпителиев. Защита на местном уровне развивается путем формирования типичной воспалительной реакции с ее классическими проявлениями: развитием отека, покраснением, появлением болевого синдрома и нарушением функции. Воспаление развивается в ответ на повреждение и проникновение в ткани патогенов при участии провоспалительных цитокинов, к которым относятся IL-1, TNF, IL-6, хемокины и некоторые другие цитокины. Перечисленные цитокины синтезируются в очаге воспаления главным образом макрофагальными клетками, активированными компонентами клеточной стенки патогенов, а также в ответ на повреждение тканей. Они вызывают активацию эндотелия, приводящую к увеличению проницаемости, повышению экспрессии адгезионных молекул и усилению прокоагулянтной активности. При этом происходит выброс низкомолекулярных медиаторов воспаления, таких, как гистамин, простагландины и других, ответственных за развитие воспалительной реакции в полном объеме. Хемокины усиливают направленную миграцию лейкоцитов в очаг воспаления и вместе с другими цитокинами увеличивают их функциональную активность: фагоцитоз и продукцию кислородных радикалов, направленную на элиминацию патогена. Одновременно провоспалительные цитокины активируют метаболизм соединительной ткани, стимулируют пролиферацию фибробластов и клеток эпителия, что чрезвычайно важно для заживления повреждения и восстановления целостности ткани. Таким образом, на местном уровне цитокины ответственны за все последовательные этапы развития адекватного ответа на внедрение патогена, обеспечение его локализации и удаления, а затем восстановления поврежденной структуры тканей, где бы ни развивалась воспалительная реакция.

    В случае несостоятельности  местных защитных реакций воспалительная  реакция развивается, возрастает  синтез цитокинов, они попадают  в циркуляцию, и их действие проявляется на системном уровне. Начинается следующий этап воспаления — системная воспалительная реакция или острофазовый ответ на уровне организма. В этом случае провоспалительные цитокины оказывают влияние практически на все органы и системы организма, участвующие в регуляции гомеостаза. Действие провоспалительных цитокинов на ЦНС приводит к снижению аппетита и изменению всего комплекса поведенческих реакций. Временное прекращение поиска пищи и снижение сексуальной активности выгодно в плане экономии энергии для одной лишь задачи — борьбы с внедрившимся патогеном. Этот сигнал обеспечивают цитокины, так как их попадание в циркуляцию, безусловно, означает, что местная защита не справилась с патогеном и требуется включение системной воспалительной реакции. Одно из первых проявлений системной воспалительной реакции, связанное с действием цитокинов на терморегуляторный центр гипоталамуса, заключается в подъеме температуры тела. Увеличение температуры является одной из эффективных защитных реакций, так как при повышенной температуре снижается способность ряда бактерий к размножению, и, напротив, возрастает пролиферация лимфоцитов. В печени под влиянием цитокинов увеличивается синтез острофазовых белков и компонентов системы комплемента, нужных для борьбы с патогеном, но одновременно снижается синтез альбумина. То есть на уровне регуляции экспрессии отдельных генов цитокины направляют энергетические потоки, выбирая только то, что нужно для развития защитных реакций.

    Другим примером  избирательного действия цитокинов служит изменение ионного состава плазмы крови при развитии системной воспалительной реакции. При этом происходит снижение уровня ионов железа, но повышение уровня ионов цинка, а ведь хорошо известно, что лишить бактериальную клетку ионов железа — значит снизить ее пролиферативный потенциал (на этом основано действие лактоферрина). С другой стороны, увеличение уровня цинка нужно для нормальной работы иммунной системы, в частности, это необходимо для образования биологически активного сывороточного фактора тимуса — одного из основных тимических гормонов, обеспечивающих дифференцировку лимфоцитов. Влияние цитокинов на кроветворную систему связано с существенной активизацией гемопоэза. Действие на систему свертывания крови направлено на усиление свертываемости, которое необходимо для остановки кровотечения и для прямого блокирования патогена. Наконец, в рамках иммунной системы цитокины осуществляют взаимосвязь между неспецифическими защитными реакциями и специфическим иммунитетом, действуя в обоих направлениях. Таким образом, на уровне организма цитокины осуществляют связь между иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и другими системами и служат для их вовлечения в организацию и регуляцию единой защитной реакции. Цитокины как раз и служат той организующей системой, которая формирует и регулирует весь комплекс защитных реакций организма при внедрении патогенов.