Общие методы получения анальгина

 

 

Содержание

1. Введение3

2. Общие методы получения анальгина6

3. Методики получения анальгина8

3.1. Промышленные способы8

         3.2. Лабораторные способы17

4. Химические свойства19

5. Химические методы идентификации вещества22

  5.1 Количественное определение анальгина25

6. Физико-химические методы идентификации вещества26

7. Применение ………………………………………………………………….28

Библиографический список 30

 

1. Введение

«Анальгин»  (Метамизо́л натрия, новолат. Metamizol natrii,)  — лекарственное средство, анальгетик и антипиретик из группы пиразолонов.

Химическое название: 1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1-Н-4-пиразолил(метил)аминометансульфоновая кислота или натрия 1-фенил-2,3-диметил-4-метиламинопиразолон-5-N-метансульфоната гидрат.

 Брутто-формула: C13H16N3NaO4S • H2O.

Молекулярная масса (в а.е.м.): 351,36.

Физические свойства

Анальгин – белый или белый с едва заметным желтоватым оттенком крупноигольчатый, кристаллический порошок, без запаха, горьковатого вкуса. Он легко растворим в воде (1:1,5), трудно растворим в спирте, нерастворим в эфире, хлороформе, ацетоне. Растворимость анальгина в водных средах значительно выше растворимости антипирина и амидопирина из-за наличия в его структуре группировки SO3Na,в результате чего улучшается всасываемость анальгина и ускоряется его действие в качестве анальгетика. Водный раствор его прозрачен и нейтрален на лакмус; при стоянии раствор желтеет, но не утрачивает своей биологической активности. Температура плавления 172.

 

История открытия:

Анальгин синтезирован Людвигом Кнорром в 1920 г. при поисках легко растворимого в воде амидопирина. Вначале был получен мелубрин – 1-фенил-2,3-диметил-5-пиразолон-4-аминометиленсернистокислый натрий (1), затем анальгин.

 

Анальгин обладает обезболивающим, жаропонижающим и слабым противовоспалительным действием. Относится к НПВП, группе производных пиразолона. По механизму действия похож на другие НПВП (неселективно блокирует ЦОГ и снижает образование простагландинов из арахидоновой кислоты). Препятствует проведению болевых экстра- и проприорецептивных импульсов по пучкам Голля и Бурдаха, повышает порог возбудимости  таламических центров болевой чувствительности, увеличивает теплоотдачу.

Отличительной чертой является незначительная выраженность противовоспалительного эффекта, вследствие чего препарат слабо влияет на водно-солевой обмен (задержка Na+ и воды) и слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.

Хорошо и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. В стенке кишечника гидролизуется с образованием активного метаболита — неизмененный метамизол в крови отсутствует (только после внутривенного введения незначительная его концентрация обнаруживается в плазме). Связь активного метаболита с белками — 50—60 %. Метаболизируется в печени, выводится почками. В терапевтических дозах проникает в материнское молоко.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. Общие методы получения анальгина

Производные пиразолона относятся к старейшим противовоспалительным и обезболивающим лекарственным веществам. Они синтезированы на основе включения в пиразолиновый цикл ацетанилидной фармакофорной группы, проявляющей болеутоляющее и жаропонижающее действие. Ниже представлены примеры синтеза трех препаратов – антипирина, амидопирина и анальгина, относящихся к группе 1-фенил-2,3-диметилпиразолин-5-онов и отличающихся лишь строением заместителя при С-4:

Их получение базируется на превращении анилина через соль диазония в фенилгидразин, который затем конденсируют с ацетоуксусным эфиром (или дикетоном) с образованием 2Н-пиразолина, последующее N-метилирование которого йодистым метилом (или метилбензолсульфонатом) приводит к антипирину. Аминосульфонатное производное служит промежуточным соединением в синтезе амидопирина и анальгина. Его получают из нитрозосоединения восстановлением гидросульфитом натрия. Пирамидон образуется из аминосульфоната после кислого гидролиза и последующего исчерпывающего метилирования по Лейкарту-Валлаху в системе CH2O/HCOOH. При синтезе анальгина проводят N-монометилирование аминосульфонатного производного диметилсульфатом с последующим введением во вторичный амин метилсульфонатной группы действием смеси формальдегида с гидросульфитом натрия:  
3. Методики получения анальгина

3.1. Промышленные способы

Промышленный синтез анальгина основан на трех химических схемах:

1)

2). Получение анальгина ведут из водного раствора натриевой соли 4-сульфаминоантипирина (4-СААП), который содержит большое количество сульфата натрия и сульфитов. Для выделения целевого продукта его переводят в плохо растворимый (в растворе NaOH) продукт – динатриевую соль 4-СААП, образующуюся за счет кислотных свойств N-H-группы в натриевой соли 4-СААП по схеме:

Динатриевую соль 4-СААП метилируют диметилсульфатом в щелочной среде. Образующуюся натриевую соль 4-монометил-сульфаминоантипирина (4-ММСААП) десульфируют с образованием сульфата 4-монометиламиноантипирина (4-ММААП). Из последнего выделяют основание 4-монометиламиноантипирина, которое сульфометилируют по метиламиногруппе формальдегид-бисульфитной смесью (оксиметансульфонатом натрия).

Химическая схема производства анальгина представлена ниже:

 
             Химическая схема получения формальдегид-бисульфитной смеси (оксиметансульфоната натрия):

На стадии метилирования за счет неполноты реакции в растворе остается некоторое количество динатриевой соли 4-СААП, которая в результате десульфирования образует побочный продукт – сульфат 4-аминоантипирина:

 

 

Присутствие последнего приведет к ухудшению качества анальгина за счет образования на следующих стадиях побочных продуктов – 4-аминоантипирина (4-ААП) и его N-сульфометильного производного. Поэтому до выделения основания 4-ММААП побочный 4-аминоантипирин осаждают при pH = 5,0 в виде основания Шиффа (4-бензилиденаминоантипирина) реакцией с бензальдегидом и после охлаждения отделяют фильтрацией:

Осадок 4-бензилиденаминоантипирина накапливают и перерабатывают в анальгин по другой схеме, которая будет рассмотрена позже.

С учетом изложенного, производство анальгина состоит из следующих стадий:

1. Получение динатриевой соли 4-СААП;
2. Получение натриевой соли 4-ММСААП;
3. Получение сульфата 4-ММААП;
4. Получение основания 4-ММААП;
5. Получение анальгина.

Ниже приводится технологическая схема каждой из стадий производства:

1. Получение динатриевой соли 4-СААП.

Технологическая схема включает следующие основные операции:

• осаждение динатриевой соли 4-СААП при (70-72) с добавлением избытка 42% NaOH (до концентрации 120-125 г/л);
• фуговка динатриевой соли 4-СААП и тщательный отжим от маточника при температуре (45-48). При более низких температурах происходит соосаждение кристаллогидрата сульфата натрия (Na2SO4∙10H2O), что резко замедляет фильтрацию и затрудняет последующую промывку осадка от маточника;
• тщательная промывка осадка на центрифуге 85% ИПС от маточника и щелочи. Щелочной маточник, содержащий значительное количество динатриевой соли 4-СААП в растворенном виде, направляют на специальную переработку с целью целевого продукта.
2. Получение натриевой соли 4-ММСААП.

Технологическая схема включает следующие основные операции:

• растворение динатриевой соли 4-СААП в водном растворе едкого натра при 60 (рН более 8,0);
• метилирование путем добавления диметилсульфата при температуре от 60 до (107-110) и рН = 8-10. Для поддержания рН в реактор периодически или непрерывно подают дополнительное количество раствора едкого натра, одновременно отгоняя часть воды для поддержания постоянного уровня заполнения реактора. Процесс заканчивают выдержкой массы при (107-110). Затем массу охлаждают до 90.
• разложение избытка диметилсульфата добавлением 25% водного раствора аммиака.

Полученный водный раствор натриевой соли 4-ММСААП передают на десульфирование.

3. Получение сульфата 4-ММААП.

Технологическая схема включает следующие основные операции:

• подкисление массы серной кислотой (рН менее 1,5) и гидролиз (десульфирование) сульфаминогруппы нагреванием при (80-85);
• охлаждение до 60 и частичная нейтрализация массы 42% NaOH до рН = 4,0-4,5;
• осветление массы углем и обработкой небольшим количеством цинкового порошка (для восстановления следовых количеств примеси – 4-нитрозоантипирина до -4аминоантипирина) с последующей фильтрацией массы от угля и цинкового шлама;
• осаждение бензальдегидом 4-аминоантипирина в виде основания Шиффа (4-БААП) при (58-62) и рН около 5,0;
• фильтрация основания Шиффа (4-БААП).

Поученный водный раствор сульфата 4-ММААП передают на выделение основания.

4. Получение основания 4-ММААП.

Технологическая схема включает следующие основные операции:

• нейтрализация добавлением 42% NaOH при (62-65) до рН = 7,0;
• отделение расплавленного 4-ММААП в обогреваемой делительной воронке и передача его по обогреваемой линии на сульфометилирование (получение  анальгина).

Выход 4-ММААП составляет до (76-78)% на натриевую соль 4-СААП.

5. Получение анальгина.

Технологическая схема включает следующие основные операции:

• получение формальдегид-бисульфитной смеси – к раствору пиросульфата натрия в воде при (65-70) добавляют 30% формалин (до рН = 8,0-8,2). Раствор обрабатывают углем и после отделения угля и доведения рН раствора до 7,0 (серной кислотой) передают на сульфометилирование;
• сульфометилирование путем слива формальдегид-бисульфитной смеси (раствора оксиметансульфоната натрия) на расплав 4-ММААП при перемешивании и температуре (60-70) с последующей выдержкой при этой температуре в течение 1,5-2 часов;
• растворение в массе хлористого натрия при (60-70) для последующего ″высаливания″ анальгина при перекристаллизации;
• осветление горячего раствора углем с фильтрацией угля на обогреваемом друк-фильтре при (85-90);
• кристаллизация анальгина в режиме самоохлаждения (до 50), а затем при охлаждении рассолом до (10-13);
• фуговка анальгина, промывка осадка 88-90% ИПС;
• сушка анальгина в токе горячего воздуха при (60-65) или в вакуум-барабанной сушилке.

Важным резервом повышения эффективности производства анальгина является переработка ряда маточников. Водносолевой маточник частично упаривают и кристаллизуют дополнительное количество анальгина. Аналогично, спиртовые промывки также упаривают и кристаллизуют анальгин. Выделенный дополнительно анальгин очищают перекристаллизацией из водного раствора хлористого натрия (с осветлением углем).

Таким образом получают фармакопейный анальгин. Выход его (с учетом переработки всех маточных растворов) на 4-ММААП составляет до 84-86%; на 4-нитрозоантипирин – до 62%.

Анальгин для инъекций получают перекристаллизацией анальгина из 65% ИПС в присутствии небольшого количества муравьиной кислоты, с осветлением углем. Растворение ведут при (60-65), осветление – при (80-85). Фильтрацию от угля проводят на обогреваемом друк-фильтре под азотом. Кристаллизуют продукт в режиме самоохлаждения до 50, затем при охлаждении рассолом до (8-10). Продукт отфуговывают, промывают 88% ИПС; затем делают ″замачивание″ в 88% ИПС и вновь отжимают на центрифуге. При положительном анализе на соответствие требованием фармакопеи анальгин выгружают, сушат в вакуум-сушилке при (65-70).

Спиртовые маточники и промывной спирт собирают, направляют на регенерацию ИПС отгонкой (собирают фракции концентрацией 85-87%, 75-80%, менее 75%; последнюю фракцию передают на сушку и укрепление, остальные используют вновь в производстве инъекционного и фармакопейного анальгина на промывки и растворение). Оставшийся после отгонки основного количества спирта концентрат осветляют углем, кристаллизуют и выделяют технический анальгин. Перекристаллизацией его из раствора хлористого натрия получают фармакопейный продукт, а из 65% ИПС – анальгин для инъекций. Утилизация маточников стадии инъекционного анальгина позволяет увеличить выход фармакопейного продукта на 1,5% от теории, анальгина для инъекций – на 1,5-1,6% от теории.

Как уже указывалось, маточники после отделения основания 4-ММААП, содержащие до 27-30% сульфата аммония, используют вместо воды для разбавления массы после метилирования ФМП с целью высаливания БСА. Однако те же маточники содержат также до 5 г/л основания 4-ММААП. С целью извлечения последнего предложено осаждать его взаимодействием с 30% формалином в виде труднорастворимого метилен-бис-(4-монометиламиноантипирина) по схеме:

После накопления метилен-бис-(4-ММААП) перерабатывали в 4-ММААП кислотным гидролизом водной серной кислотой при нагревании с последующим выделением основания 4-ММААП подщелачиванием. По другому варианту возможна непосредственная переработка метилен-бис-(4-ММААП) в анальгин взаимодействием с водным раствором формальдегид-бисульфитной смеси при нагревании.

Утилизация щелочного маточного раствора стадии динатриевой соли 4-сульфаминоантипирина является важнейшим резервом повышения эффективности производства анальгина.