Патология углеводного обмена

Углеводы  4.  Патология углеводного обмена

 

 

      Введение. Задача регулирования и ограничения потребления углеводов с особой остротой возникает в связи с профилактикой и лечением диабета,  а также выявлением корреляции между    чрезмерным потреблением углеводов с частотой развития  некоторых болезней - «спутников тучности», а также с развитием атеросклероза.

                                                                                                     

1. Регуляция углеводного обмена.

   Регуляция углеводного обмена осуществляется нервно-эндокринной системой на всех его этапах. Помимо этого, активность ферментов отдельный путей метаболизма углеводов регулируется по принципу «обратной связи», в основе которого лежит аллостерический механизм взаимодействия фермента с эффектором. К аллостерическим эффекторам можно отнести конечные продукты реакции, субстраты, некоторые метаболиты, адениловые мононуклеотиды. Важнейшую роль  в направленности углеводного обмена (синтез или распад углеводов) играет соотношение коферментов НАД⁺ / НАДН∙Н⁺ и энергетический потенциал клетки.

Постоянство уровня глюкозы в крови – важнейшее  условие поддержания нормальной жизнедеятельности организма. Нормогликемия является результатом слаженной работы нервной системы, гормонов и печени.

Печень – единственный орган, депонирующий глюкозу (в виде гликогена) для нужд всего организма. Благодаря активной  фосфатазе глюкозо-6-фосфата гепатоциты способны образовывать свободную глюкозу, которая, в отличие от её фосфорилированных форм, может проникать через мембрану клеток  в общий круг кровообращения.

Из гормонов выдающуюся роль играет инсулин. Инсулин оказывает свое действие только на инсулинзависимые ткани, прежде всего, на мышечную и жировую. Мозг, лимфатическая ткань, эритроциты относятся к инсулиннезависимым. В отличие от других органов,  действие инсулина не связано с рецепторными механизмами его влияния на метаболизм гепатоцитов. Хотя глюкоза свободно проникает в печёночные клетки, но это возможно только при условии повышенной её концентрации в крови. При гипогликемии, напротив, печень отдаёт глюкозу в кровь (даже несмотря на высокий уровень инсулина в сыворотке).

Наиболее  существенным действием инсулина на организм является снижение нормального или повышенного уровня глюкозы в крови – вплоть до развития гипогликемического шока при введении высоких доз инсулина. Уровень глюкозы в крови снижается в результате: 1. Ускорения поступления глюкозы в клетки. 2. Повышения использования глюкозы клетками.

1. Инсулин ускоряет поступление моносахаридов в инсулинзависимые ткани, особенно глюкозы (а также сахаров схожей конфигурации в положении С₁-С₃), но не фруктозы. Связывание инсулина со своим рецептором на плазматической мембране приводит к перемещению запасных белков-переносчиков глюкозы (глют 4) из внутриклеточных депо и включению их в мембрану. 
2. Инсулин активирует использование клетками глюкозы путём:

• активирования и индукции синтеза ключевых ферментов гликолиза (глюкокиназы, фосфофруктокиназы, пируваткиназы).

• Увеличения включения глюкозы в пентозофосфатный путь  (активирование дегидрогеназ глюкозо-6-фосфата и 6-фосфоглюконата).
• Повышения синтеза гликогена за счёт стимуляции образования глюкозо-6-фосфата и активирования гликогенсинтазы (одновременно инсулин ингибирует гликогенфосфорилазу).
• Торможения активности ключевых ферментов глюконеогенеза (пируваткарбоксилазы, фосфоенолПВКкарбоксикиназы, бифосфатазы, глюкозо-6-фосфатазы) и реп-рессии их синтеза (уставлен факт репрессии гена фосфоенолПВКкарбоксикиназы).

Другие гормоны, как правило, способствуют увеличению содержания глюкозы в  крови.

Глюкагон и адреналин приводят к росту гликемии путём активации гликогенолиза в печени (активирование гликогенфосфорилазы), однако в отличие от адреналина глюкагон не влияет на гликогенфосфорилазу мышц. Кроме того, глюкагон активирует глюконеогенез в печени, следствием чего также является увеличение концентрации глюкозы в крови.

Глюкокортикоиды способствуют повышению уровня глюкозы в крови за счёт стимуляции глюконеогенеза (ускоряя катаболизм белков в мышечной и лимфоидной тканях, эти гормоны увеличивают содержание в крови аминокислот, которые, поступая в печень, становятся субстратами глюконеогенеза).   Кроме того, глюкокортикоиды препятствуют утилизации глюкозы клетками организма.

Гормон роста вызывает увеличение гликемии опосредованно: стимулируя распад липидов, он приводит увеличению уровня жирных кислот в крови и клетках, снижая тем самым  потребность последних в глюкозе (жирные кислоты – ингибиторы использования глюкозы клетками).

Тироксин, особенно вырабатываемый в избыточных количествах при гиперфункции щитовидной железы, также способствует повышению уровня глюкозы в крови (за счёт увеличения гликогенолиза).

При нормальном уровне глюкозы в крови почки полностью её реабсорбируют и сахар в моче не определяется. Однако если гликемия превышает 9-10 ммоль/л (почечный порог), то появляется глюкозурия. При некоторых поражениях почек глюкоза может обнаруживаться в моче и при нормогликемии.

В норме содержание глюкозы в  крови натощак обычно ниже 6 ммоль/л, уровень в пределах 6-8 ммоль/л должен рассматриваться как пограничное состояние, а равный или превышающий 8 ммоль/л может служить диагнозом сахарного диабета.

 Проверка способности организма  регулировать содержание глюкозы  в крови (толерантность к глюкозе) используется для диагностики сахарного диабета при постановке перорального глюкозо-толерантного теста:

Срочный и постоянный механизмы  регуляции уровня глюкозы в крови

 

 

2.Сахарный диабет тип I.

 

Диабет- это выделение какого- либо метаболита с мочой.

По распространенности занимает 3- место среди других заболеваний, после ССЗ и рака.

 В мире  насчитывается100 млн чел больных СД, и каждые 10-15 лет число больных СД  удваивается. Наиболее подвержены риску к заболеванию СД  малообеспеченные лица. проживающие  в индустриально развитых странах.

Диабет 1 типа развивается  в юношеском возрасте, иногда в  детстве,  и очень редко у  взрослых. Протекает тяжелее, чем  СД 2- типа. При отсутствии врачебного контроля-  возможны острые осложнения.  Встречается в 10 раз меньше , чем СД  2 типа.

    Регуляция  углеводного обмена осуществляется  гормонами  Инсулином  и  Глюкагоном. Эти же гормоны   влияют на механизм  депонирования  и мобилизации гликогена, а  также на метаболизм жиров.

    Инсулин   и Глюкагон  это  главные  регуляторы изменений метаболизма  при смене состояний пищеварения  и голодания ( абсорбтивное и постабсорбтивное состояния). Пищеварение длится 10-15 час в сутки, а расход энергии все 24 час.( снижен ночью). Поэтому часть энергии депонируется, для того, чтобы использоваться в постабсорбтивный период. Печень, жировая ткань и мышцы- главные органы,  при этих изменениях. При 3х разовом питании, смена режимов происходит 3 раза в сутки. Но эта смена выражена нестойко ,т.к. в течение дня  промежутки между приемами пищи небольшие (5-6 ч)  и  постабсорбтивный период  едва- едва успевает начаться, как наступает время очередного приема пищи.     Типичное постабсорбтив. состояние – это утро перед завтраком, после 10 часового перерыва в еде.  Немецкий ученый- Эммануил Кант   считал разумным есть 1 раз/ сутки. За сутки запас гликогена в печени заканчивается и единственным источником остается  глюкоза, синтезируемая в ГНГ.  В этот период  глюкоза потребляется. Нервными клетками,  а другие клетки получают Энергию за счет окисления ЖК., и кетовых тел, синтезируемых в печени.. Эта модель считается как  постабсорбтивная  или рассматривается как кратковременное голодание.

 

Существуют два  основных механизма переноса Гл в  клетки- : активный транспорт, зависящий от

Градиента конц ионов Nа+, и облнегченная диффузия. Соответственно есть два типа рецепторов Дл Гл. Рецепторы, Зависимые от конц. Nа есть только в почках и  кишечнике, они обеспечивают  реабсорюцию Гл  из почечных канальцев и всасывание ее из просвета кишечника против градиента конц. Рецепторы облегченной диффузии – есть во всех тканях.

В тканях человека есть 5 разных  Глют.

ГЛЮТ  1- в плаценте, мозге, почках, толстой кишке, в бета Кл-ках островков Лангенгарса, меньше в жировой ткани и мышцах .

ГЛЮТ  2 преимущественно  в печени, энтероцитах , в проксимальных тубулярных Кл-х почек, в бета Кл-х Лангенгарса.

ГЛЮТ   3 во многих тканях включая  мозг, плаценту, почки.

ГЛЮТ  4 – единственный переносчик, регулируемый инсулином, сод-ся в мыщцая ( скелетных и сердечной) и жировой ( инсулинзав.ткани)

ГЛЮТ  5 – главный  переносчик гл в базальном состоянии т.е. в отсутствии   стимуляции Инсулина.

 Основные  энергоносители- это ГЛ и ЖК.  Регуляцию метболизма Углеводов ИНС и Глюкогоном нельзя рассматривать по отдельности  В крови постоянно присутствуют оба гормона,  но их соотношение их меняется.  Оба действуют на одни и те же мишени.  Гликоген через путь RAS однгвременно активирует  гликогенсин-зу  и ингибирует  гликогенфосфорилазу, глюкагон через цАМФ  зависимые протеинкиназы ингибирует  гликогенсинтазу и активирует  гликогенфосфорилазу.. ИНс подавляет не базальную скоростьГНГ ,а  только скорость стимулированную  глюкагоном.. Кроме того ИНс снижает секрецию и самого глюкагона.

ИНс образуется из препроинс в результате посттрансляционной  модификации. Недавно было обнаружено, что С- пептид  в физол. Конц.  Стимулирует потребление гл. клетккми  здорового человека и б-х СД  втакой степени как и Инс.

Глюкоза- регулирует экспрессию гена  ИНС , а также др. белков, участвующих в обмене основных энергоносителей.   В печени, под.Ж. и жировых Кл.  при потреблении углеводов, происходит транскрипция целого ряда генов, связанных с метаболизмом углеводов.

     Инс  участвует в регуляции таких клеточных процессов как метаболизм,  трансмембранный перенос ионов, АмК, , Гл, синтез и распад белков, ИНС влияет на ядерные процессы- репликацию и транскрипцию,  участвует в регуляции клеточной пролиферации, и дифференцировке, а также трансформации клеток.

 

   Гены, индуцируемы   глюкозой и инсулином

 

Продукт гена	Регулятор	Клетки
Глюкокиназа печени Пируваткиназа ГлицеральдегидфосфатДГ-за АТФ-цитрат-лиаза Ацетил-КоА карбоксилаза Пальмитилсинтетаза  Глю-2 Инсулин	Инсулин  Глюкоза  Инсулин         «     «  Глюкоза        «           «	Гепатоциты       «  Адипоциты   Гепатоциты  Адипоциты        «»»           Бета- клетки    «       «

 

 

 

   Действие Гл-зы может быть прямым, когда сама Г или ее метаболиты  непосредственно взаимодействуют с аппаратом регуляции гена, или вторичным, обусловленным с влиянием Гл на секрецию Гормонов ( Глюкагона и ИНС).

 При стимуляции Глюкозой  Инсулин быстро освобождается  из секреторных гранул, а количество  инсулиновой мРНК в клетке   возрастает как результат активации транскрипции и стабилизации  мРНК. Активация требует образования метаболитов глюкозы на  стадии гликолиза. Синтез и секреция ИНС прочно не связаны между собой. Например при отсутствии ионов Са++ в среде, Гл-за не будет стимулировать секреции ИНС, хотя синтез  гормона продолжается.

     ГЛ. АмК( особенно АРГ и ЛИЗ), кетоновые тела и ЖК в физиолог. концентрациях стимулируют секрецию ИНС.  ЛАКТАТ. ПТРУВАТ и ГЛИЦЕРИН  такого влияния не оказывают.Но главным регулятором секреции остается ИНС.  На рис. показано изменение конц. ИНС в крови человека после приема пищи.

  Время полураспада ИНС в  крови составляет 3-10 мин, а С-пептида-около 30 мин.    Кровь при однократном прохождении через печень теряет   около 60% ИНС. В почках задерживается до 40% ИНС, содержащегося в протекающей через почки крови, причем в клубочках он фильтруется , а затем как и др. белки ( Альбумин, Нв)  реабсорбируется и разрушается в клетках проксимальных канальцев нефрона.

 Есть предположение, что секреция  ИНС зависит не только от  Гликолиза, но и от  митохондр. процессов.. Существенное значение имеют анаплеротические реакции ( восполняющие, компенсирующие): пируват-àЩУК, глутамат-----àальфа-кето ГЛУ. Эти реакции увеличивают количество компонентов цитратного цикла, а значит и его мощность. Секреция ИНС усиливается под влиянием некоторых АмК,  .ЖК, кетоновых тел.   Значит  количество секретируемого ИНС  прямо зависит от  энергетической ценности пищи. Окисление основных энергоносителей в ЦТК быстро приводит к изменению соотношений  АТФ/АДФ и   NADH/NAD+ в клетке. Изменение концентрации этих веществ в свою очередь приводит к появлению вторичных вестников ( ионов Са++. цАМФ, ДАГл, ИФ3)., которые включаются в процесс экзоцитоза инсулиновых гранул.

 В жировых клетках   активация  ИФ3-киназы  инсулином  приводит к ингибированию липолиза. При стимуляции ИНС конц. цАМФ в адипоцитах снижается  , но активируется  фосфодиэстераза цАМФ.  Инсулин активирует  сигнальный путь RAS.

  Белки    Ras входят в суперсемейство малых GTF- связывающих белков Это небольшие белки( 21000  масса и до 190 Амк ), содержащие на  С-концах   гидрофобные фрагменты фарнезила или геранила.  За счет такого гидрофобного конца белки Ras (р21)  цепляются к внутренней поверхности плазматической мембраны.  Эти белки ключаются в разнообразные клеточные процессы, включая везикулярный транспорт, функции шаперонов , пролиферацию.