Роль нарушения апоптоза в развитии злокачественых лимфом кожи

Роль нарушения апоптоза в развитии        злокачественых лимфом кожи.

В последние годы внимание исследователей привлечено к  изучению роли нарушений механизмов апоптоза в развитии злокачественной пролиферации клеток. Апоптоз — форма программированной физиологической гибели клетки, являющейся результатом реализации ее генетической программы. Механизм апоптоза довольно сложен, в нем участвуют система цитокинов, молекулярные межклеточные взаимодействия, гормоны, ионы Са2+, причем в зависимости от ситуации один и тот же фактор может как индуцировать, так и подавлять развитие апоптоза. Апоптоз опосредует удаление пула нефункционируюших незрелых лимфоцитов, то есть является эффективным способом удаления клеток с генетическими повреждениями. При подавлении апоптоза создаются условия для пролиферации клеток. Белок р53, который активно участвует в механизме апоптоза, является онкосупрессором, поскольку трансформирует сигнал о нерепарированных разрывах цепей ДНК в сигнал к развитию апоптоза. Иными словами, присутствие р53 приводит к гибели клеток с нарушениями в геноме. Мутации гена р53 нарушают механизм апоптоза, что приводит к выживанию таких клеток, и они становятся потенциальным источником опухолевого роста. В норме белок р53 не экспрессируется. его экспрессия индуцируется облучением, действием противоопухолевых цитостатических препаратов и другими агентами. В качестве регулятора апоптоза, «супрессора клеточной смерти», выступают белки семейства Вс1-2 — продукты протоонкогена Вс1-2. Все гемопоэтические илимфоидные клетки содержат белок Вс1-2. Экспрессия гена Вс1-2 регулируется в процессе развития лимфоцитов. Гиперэкспрессия Вс1-2 ограничивает апоптоз, что может косвенно способствовать пролиферации клетки. Так, гиперэкспрессия Вс1-2 вследствие транслокации его гена в локус иммуноглобулинов сопряжена с развитием фолликулярной В-кле-точнойлимфомы. Повышенную экспрессию р53 на лимфоцитах определяют у больных злокачественных лимфом кожи с наиболее тяжелым клиническим течением, в частности при таком морфологическом варианте, как крупноклеточная лимфома. Причем на опухолевых клетках узловатых очагов поражения экспрессия этого белка определяется чаще, чем на клетках очагов пятнисто-бляшечного характера. По экспрессии лимфоцитами р53 и Вс1-2 предлагают различать доброкачественные и злокачественные лим-фопролиферативные процессы в коже, а также прогнозировать исход заболевания. В то же время экспрессия маркеров апоптоза не всегда коррелирует с клинической тяжестью течения заболевания и трансформацией его в наиболее злокачественные морфологические варианты. Диагностическая и прогностическая значимость маркеров, отражающих апоптоз клеток, в клинической дерматологической практике требует дальнейших исследований. Таким образом, с помощью моноклональных антител удается определить иммунофенотипический и генотипический профиль пролиферирующих лимфоцитов, то есть не только установить их принадлежность к определенной популяции и субпопуляции, но и охарактеризовать тип опухоли и степень опухолевой прогрессии. Основные из этих маркеров названы ниже.

Характеристика  рецепторов, типичных для лимфоцитов злокачественного клона у больных  злокачественными лимфомами кожи 1. Аберрантная экспрессия (коэкспрессия рецепторов Т- и В-лимфоцитов и/или Т-хелперов и Т-супрессоров. нулевые лимфоциты без Т- и В-рецепторов). 2. Лимфоциты с дефицитом экспрессии LFA (CD58). 3. Наличие рецепторов незрелых лимфоцитов - тимоцитов (CD la, CD lb, CDlc). 4. Потеря Т-лимфоцитами рецепторов одного или несколькихпан-антигенов: CD2, CD3, CD5, CD7; В-лимфоцитами антигенов CD19, CD20. 5. Экспрессия лимфоцитами белка Ki-67 — антигена ядер пролиферирующих клеток. 6. Т-лимфоциты с перестроенным Т-клеточным рецептором и В-лимфоциты с переустройством тяжелых цепей иммуноглобулиновых рецепторов, что отражает перестройки генов, кодирующих эти области. 7. Повышенная экспрессия лимфоцитами белков семейства Bel, регулирующих апоптоз. 8. Экспрессия лимфоцитами онкобелков, ответственных за процесс пролиферации клеток (онкобелки семейства с-тус и c-ras). 9. Повышение числа клеток, экспрессирующих антигены, CD43, CD44, CD45RO -клеток памяти, аффинных к коже. 10. Повышение экспрессии лимфоцитами молекул межклеточного прилипания (ICAM) и/или молекул эндотелиально-лейкоцитарного прилипания (ELAM). Таким образом, в основе развитияу больных злокачественными лимфомами кожи лежит злокачественная пролиферация лимфоцитов, которые могут различаться по своим иммунофенотипическим и генотипическим характеристикам, что находит отражение в разнообразии клинических и морфологических вариантов ЗЛК и нередко связано с прогнозом для больных.

Классификация злокачественных лимфом кожи.

Ранние классификации  заболеваний, которые обозначают сейчас как кожные лимфомы, разработанные в 50-60-х годах XX века, в настоящее время утратили свое значение, поскольку терминология включенных в них нозологических форм предполагала развитие этих опухолей из ретикулярных клеток, а сами опухоли рассматривались как очаги патологического экстрамедуллярного кроветворения в коже. После того как из обшей группы лимфом был выделен лимфогранулематоз, а остальные нозологические формы отнесены в группу неходжкинских лимфом, кожные лимфомы стали определять как неходжкинские злокачественные лимфомы кожи. Классификация первичных злокачественных лимфом кожи представляет собой сложную задачу, поскольку, согласно современным представлениям, должна отражать особенности клинического течения, морфологического строения, фенотипических и генотипических характеристик пролиферирующего пула клеток, свойственные конкретным нозологическим формам. Некоторые из них — грибовидный микоз, синдром Сезари — описаны давно, но большинство стало приобретать самостоятельный нозологический статус в 80-90-е годы по мере разработки и внедрения современных методов иммуно- и генотипирования. Исторически в силу клинической значимости наиболее подробно были разработаны морфологические характеристики системных (нодальных) лимфом, учитывающие локализацию, характер пролиферата, степень зрелости и фенотип лимфоцита. Основополагающими критериями любой классификации системных лимфом являются особенности клеточного состава, который может быть гомологичен клеткам различных отделов лимфатического узла, и характер клеточной пролиферации. Морфологические особенности клеточного состава дополняются по мере получения новых данных цитологическими, иммуноморфологическими и генотипическими характеристиками. Важным этапом в становлении современных представлений о лимфопролиферативных процессах явилась разработка Кильской классификации (1974) с ее последующими модификациями в 1978 г. и 1988 г., сыгравшими существенную роль в систематизации кожных лимфом (1992).

Первоначальный  вариант Кильской классификации, по существу, впервые отразил результаты сочетанного анализа обшепатологических, гематологических и клинических критериев лимфопролиферативных заболеваний. В основу морфологической оценки нозологических форм были взяты цитологические характеристики лимфоцита (в соответствии с этапами его последовательного развития от стволовой клетки до клеток памяти) и его локализация в нормальном лимфатическом узле. Таким образом, был выбран основополагающий морфологический критерий, позволяющий в большинстве случаев квалифицировать процесс на основании признаков, присущих преобладающему пулу клеток проли-ферата. В Кильской классификации лимфомы разделены на две подгруппы по степени злокачественности — низкой и высокой. Первая подгруппа Т-лимфом включает в себя следующие нозологические формы: • CLL — хронический Т-клеточный лимфо-\лейкоз; • PLL — пролимфоцитарный лимфолейкоз; • мелкоклеточная церебриформная лимфома (грибовидныймикоз, синдром Сезари); • лимфоэпителиоидная лимфома (лимфома Леннерта); • Т-клеточная лимфома AILD (ангиоиммунобластная лимфаденопатия с диспротеинемией) (LgX) типа); • лимфома Т-зоны; • плеоморфная мелкоклеточная лимфома; Группа ТЗЛ высокой степени злокачественности включает: • плеоморфную лимфому из клеток среднего и крупного размера; • иммунобластную лимфому; • крупноклеточную анапластическую лимфому; • лимфобластную лимфому. Как аргумент в пользу Кильской классификации злокачественных лимфом кожи авторы упоминают: — возможность экстраполяции данных экспериментальной иммунологии на неопластические клетки иммунной системы; — возможность четкого разделения на подгруппы с низкой и высокой степенью злокачественности при исследовании срезов с рутинной окраской, не прибегая к иммуногис-тохимическим и другим специальным методикам; — отсутствие противоречий между результатами исследования хорошо изготовленных морфологических срезов и иммуноцитохимическими данными; — применение окраски по Гимзе в качестве базовой позволяет сопоставлять гистологические данные с результатами цитологических и гематологических исследований, расширяя тем самым круг специалистов, использующих эту классификацию; — тонкий морфологический и иммуноци-тохимический анализ лимфом служит базой для классических цитогенетических и молекулярно-генетических исследований этих новообразований; — иммунологический аспект классификации способствует пониманию природы лимфом. К недостаткам Кильской классификации критики относят сравнительную сложность, ограничивающую ее использование, недостаточную воспроизводимость и слабую связь с клиническим диагнозом. Последнее обстоятельство особенно существенно для дерматологов.

Лечение. На ранних стадиях кожных лимфом низкой степени злокачественности используют глюкокортикоидные мази, мази с цитостатиками (30-50% проспидина, 1-3% циклофосфамида), локальное введение в опухолевые очаги водного раствора эмбихина в разовой дозе 10-20 мг/мл или кармустина до полной регрессии очагов поражения, ретиноиды, локальное облучение опухолевого поражения электронным пучком, PUVA-терапия.

При единичном очаге или нескольких поражениях кожи, локализованных в одной анатомической зоне, используют хирургическе лечение, лучевую терапию, что в ряде случаев обеспечивает длительную ремиссию. На стадиях генерализованных поражений кожи при лимфомах низкой степени злокачественности применяют электронно-лучевую терапию в сочетании с монохимиотерапией приспидином в дозе 100-200 мг ежедневно до суммарной курсовой дозы 4-5 г, циклофосфамидом в дозе 200 мг ежедневно до суммарной курсовой дозы 5-6 г или эмбихином в дозе 5-6 мг 3 раза в неделю до суммарной курсовой дозы 50-100 мг, а также иммунотерапию рекомбинантными интер феронами-альфа в дозе 3-10 млн ME ежедневно или 3 раза в неделю в сочетании с ретиноидами (ацитретин, изотретиноин) в суточной дозе 0,5– 1,0 мг/кг в течение 2-3 мес или PUVA терапией. При необходимости проводят 4-6 курсов терапии. Поддерживающее лечение между курсами, как правило, включает применение преднизолона в суточной дозе 30-60 мг в зависимости от тяжести патологического процесса.

При генерализации процесса, а также  при кожных лимфомах высокой степени злокачественности независимо от стадии основным методом лечения является полихимиотерапия, а также монохимиотерапия флударабином или пентостатином в сочетании с местным применением эмбихина или лучевой терапией на наиболее крупные опухолевые очаги. Лечение проводится циклично до полной регрессии кожных поражений и устранения признаков генерализации процесса. Между курсами и после окончания лечения целесообразно применение рекомбинантных ИФ-альфа. При быстро прогрессирующих, резистентных к лечению вариантах ГМ, синдрома Сезари и крупноклеточных В-и Т-клеточных ЗЛК возможно применение иммунотерапии ИЛ-2 в высоких дозах.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Оглавление:

1. Патогенез злокачественных лимфом кожи.

2. Роль вирусов  в развитии злокачествнных лимфом кожи.

3. Вирусы HTLV-1 в  развитии злокачествнных лимфом кожи.

4. Антитела к  вирусу HTLV-1 в развитии злокачествнных лимфом кожи.

5. Роль вируса  Эпстайна — Барр развитии злокачествнных лимфом кожи.

6. Роль производственных  вредностей в развитии злокачественных  лимфом кожи.

7. Звенья патогенеза  злокачественных лимфом кожи

. 8. Лимфоцитарная пролиферация злокачественных лимфом кожи.

9. Роль нарушения  апоптоза в развитии злокачественных лимфом кожи.

10. Классификация  злокачественных лимфом кожи.

11.Лечение.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Использованная  литература:

http://meduniver.com/Medical/Dermat/210.html MedUniver

http://infa.ws/medicine/spec/immun/4.php

http://www.celltherapy.ru/?library/Immunology.3