Сердечные гликозиды

Введение

Гликозиды — органические соединения, молекулы которых состоят из двух частей: углеводного (пиранозидного или фуранозидного) остатка и неуглеводного фрагмента (т. н. агликона). В качестве гликозидов в более общем смысле могут рассматриваться и углеводы, состоящие из двух или более моносахаридных остатков. Преимущественно кристаллические, реже аморфные вещества, хорошо растворимые в воде и спирте.

Гликозиды представляют собой  обширную группу органических веществ, встречающихся в растительном (реже в животном) мире и/или получаемых синтетическим путём. При кислотном, щелочном, ферментативном гидролизе они расщепляются на два или несколько компонентов — агликон и углевод (или несколько углеводов). Многие из гликозидов токсичны или обладают сильным физиологическим действием, например гликозиды наперстянки, строфанта и другие.

Своё название гликозиды  получили от греческих слов glykys — сладкий и eidos — вид, поскольку они при гидролизе распадаются на сахаристую и несахаристую компоненты. Чаще всего гликозиды встречаются в листьях и цветах растений, реже в других органах. В их состав входят углерод, водород, кислород, реже азот (амигдалин) и только некоторые содержат серу (синальбин, мирозин).

Рис. 1. Гликозид кверцетина

1. История изучения

Растения, содержащие гликозиды, привлекали к себе внимание ещё со времён глубокой древности. Так, египтяне и римляне  применяли морской лук (Scilla maritima) для возбуждения сердечной деятельности. Препараты из семян и коры строфанта (Strophantus hispidus) использовались не только для возбуждения сердечной деятельности, но и для отравления стрел. Применение наперстянки (Digitalis purpurea) для лечения водянки было известно уже в 1785 году, когда В. Уитеринг впервые внедрил ее в практическую медицину.

Первые попытки изучения веществ, выделенных из листьев наперстянки, относятся к 1809 г. В 1841 году из той же наперстянки была выделена смесь веществ, названная дигиталином; ещё ранее из миндаля П. Робике (1830 г.) выделил амигдалин.

В 1869 г. Нативелл выделил из наперстянки достаточно чистый дигитоксин. В 1889—1892 г. Е. А. Шацкий опубликовал ряд работ, относящихся к гликозидам и алкалоидам. Особое развитие химия гликозидов, однако, получила с 1915 г., когда были опубликованы исследования Виндауса, Джекобса, Штоля и Чеше и др. в области сердечных гликозидов. Из российских работ известны исследования Н. Н. Зинина о масле горьких миндалей, Лемана о периплоцине, Куррота о ряде гликозидов, А. Е. Чичибабина, впервые получившего в 1913 г. синтетический амигдалин.

 

 

 

 

 

2. Классификация гликозидов

Ранее весьма распространенная ботаническая классификация используется в настоящее время лишь для  гликозидов неустановленного строения. Фармакологическая классификация, основанная на биологическом действии гликозидов, также не удержалась. Наиболее целесообразна химическая классификация, основанная на химическом строении агликонов или сахаров, образующихся при гидролизе гликозидов. В этом случае гликозиды получают название сахаров с прибавлением суффикса «ид». Так, гликозиды, отщепляющие пентозу, называются пентозидами, отщепляющие гексозу — гексозидами. Последние, в свою очередь, делятся на подгруппы, например, отщепляющие глюкозу называются глюкозидами, отщепляющие фруктозу или галактозу — фруктозидами, галактозидами и так далее.

Химическая классификация, основанная на природе наиболее характерных  группировок агликонов:

                

           Рис. 2. Антрахинон                         Рис. 3. Кумарин

1. цианогенные или цианофорные гликозиды — образующие при гидролизе цианистоводородную кислоту; например амигдалин, пруназин;
2. фенолгликозиды — содержащие фенольную группу, или образующие ее при гидролизе;
3. гликозиды группы кумарина. Гликозиды эти широко распространены в природе; к ним относятся, к примеру, кумариновый гликозид, скиммин, эскулин, дафнин, фраксин. Все они при гидролизе распадаются на кумарин и сахар;
4. оксиантрахиноновые гликозиды — широко распространены в природе; они большей частью окрашены в красный или желтый цвета. К ним относятся многие слабительные, например ревень, сенна, крушина, алоэ, содержащие производные оксиантрахинона. При гидролизе они распадаются на ди-, триоксиантрахиноны и сахар;
5. гликосинапиды — гликозиды, содержащие серу. Большей частью они встречаются среди крестоцветных. При гидролизе они при участии фермента мирозина образуют горчичное (эфирное) масло;
6. сердечные гликозиды, содержащие в агликоне пергидроциклопентанофенантреновую структуру и характерный для данных гликозидов пятичленный (лактонный) цикл, наряду с ангулярной метильной или альдегидной группой при С10.
7. цереброзиды, получаемые из мозгов животных; они являются d-галактозидами сфингозина;
8. фитостеролины — являющиеся гликозидами стеринов (они широко распространены в природе, но мало исследованы).

 

Рис. 4. Антрацен

Согласно другой классификации, в зависимости от природы атомов, формирующих связь с агликоном, различают:

• О-гликозиды: -О-НН-О-С₆Н₁₁О₅
• С-гликозиды: -C-НН-О-С₆Н₁₁О₅
• N-гликозиды: -N-НН-О-С₆Н₁₁О₅
• S-гликозиды: -S-НН-О-С₆Н₁₁О₅

В зависимости от химической природы агликона лекарственные О-гликозиды делятся на группы:

• Цианогенные гликозиды (синильная кислота)
• Сердечные гликозиды
• Сапонины (тритерпеновые и стероидные соединения)
• Антрагликозиды (антрацен)
• Гликозиды-горечи

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3. Сердечные гликозиды

Сердечные гликозиды — лекарственные средства гликозидной структуры, обладающие избирательным кардиотоническим действием. В природе С. г. содержатся в 45 видах лекарственных растений, относящихся к 9 семействам (кутровых, лилейных, лютиковых, бобовых и др.), а также в кожном яде некоторых амфибий. Отдельные препараты (ацетилдигитоксин, метилазид) получают полусинтетическим путем.   

 К используемым в современной медицинской практике относятся препараты наперстянки дигитоксин, дигоксин, ацетилдигитоксин, целанид, лантозид и др., строфанта Комбе — строфантин К., ландыша — коргликон, настойка ландыша, а также препараты горицвета — настой травы горицвета, экстракт горицвета сухой и адонизид.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4. Химическое строение сердечных гликозидов.

Молекулы состоят из генинов (агликонов) и гликонов. В химическом отношении генины представляют собой стероидные спирты циклопенитанперигидрофенантреновой структуры, у которых в положении С₁₇ имеется ненасыщенное лактонное кольцо. В зависимости от структуры лактонного кольца генины подразделяют на карденолиды (с пятичленным ненасыщенным кольцом) и буфадиенолиды (с шестичленным дважды ненасыщенным кольцом). Структурой агликонов, и в частности строением их лактонных колец, обусловлены механизмы действия и другие особенности фармакодинамики сердечных гликозидов. Кроме того, структурой агликонов определяется степень полярности и связанные с этим особенности фармакокинетики (всасывание в желудочно-кишечном тракте, связывание с белками плазмы крови и др.) этих препаратов. Полярность  зависит от количества полярных (кетоновых и спиртовых) групп в их агликонах. Так, наиболее высокой полярностью отличаются сердечные гликозиды строфанта и ландыша, в агликонах которых содержится по 4—5 полярных групп. Менее полярны дигоксин и целанид, содержащие по 2—3 полярные группы. Дигитоксин, в агликоне которого имеется лишь одна полярная группа, характеризуется наименьшей среди сердечных гликозидов полярностью. Под гликонами в молекуле Сердечные гликозиды подразумевают остатки циклических сахаров, связанные через кислородный мостик с агликонами в положении С₃. Применяемые в медицине С. г. содержат от одного до четырех остатков сахара, среди которых могут быть как моносахариды (например, О-дигитоксоза, О-цимароза и др.), обнаруживаемые только в составе С. г., так и широко распространенные в природе сахара (D-глюкоза, D-фруктоза, L-рамноза и др.). От строения гликона зависит растворимость С. г., их устойчивость в кислой и щелочной среде, активность, токсичность, а также некоторые особенности фармакокинетики (проницаемость через клеточные мембраны, всасываемость в желудочно-кишечном тракте, прочность связывания с белками плазмы крови и др.).

5. Свойства гликозидов

Сердечные гликозиды - кристаллические  вещества бесцветные или беловатые, иногда с кремовым оттенком, не имеющие  запаха и обладающие горьким вкусом.

Сердечные гликозиды не растворимы или трудно растворимы в воде, трудно растворимы в этиловом спирте. Растворимость  в органических растворителях индивидуальна  для каждого сердечного гликозида (например, строфантин в хлороформе не растворим, ланатозид С растворим мало, а эризимин -легко растворим). Кардиостероиды - оптически активные вещества, они характеризуются определенным углом вращения, имеют максимум поглощения при 215-220 нм (карденолиды) и 300 нм (буфадиенолиды). После обработки концентрированными кислотами у многих сердечных гликозидов появляется специфическая флуоресценция в УФ-свете. Например, ланатозиды, содержащиеся в наперстянке, после обработки смесью ледяной уксусной кислоты, концентрированной соляной кислоты и хлорамина имеют следующее свечение в УФ-свете: ла-натозид А \- желтое, ланатозид В - голубовато-зеленое, ланатозид С -голубое.

В зависимости от наличия  полярных групп сердечные гликозиды  условно делят на гидрофильные и гидрофобные. С увеличением числа полярных групп в молекуле (лактонное кольцо, альдегидная группа в положении 10, гидроксил в положении 5) гидрофильность соединения возрастает. К гидрофильным относят строфантин, конваллотоксин, к гидрофобным - дигитоксин, ацетилдигитоксин. От гидрофильности сердечных гликозидов зависят их фармакологические свойства: скорость и длительность действия, возможность образовывать комплексы с белками крови, проницаемость через липидные мембраны клетки и т.п. На полярность сердечных гликозидов оказывают влияние также характер сахарного фрагмента, его конформационные формы, относительное пространственное расположение агликона и углеводной части молекулы.

Химические свойства обусловлены:

1)  наличием гликозидной связи (гидролиз ферментами и кислотами),

2)  лактонного кольца (изомеризация под действием щелочей, образование окрашенных продуктов с ароматическими нитропроизводными в щелочной среде),

3)  стероидной природой (образование окрашенных продуктов с кислотными реагентами: уксусный ангидрид, концентрированная серная кислота, трихлоруксусная кислота, треххлористая сурьма и др.).

Кардиостероиды легко подвергаются кислотному и ферментативному гидролизу. Ферментативный гидролиз проходит под действием ферментов и характеризуется постепенным ступенчатым отщеплением сахаров. Гидролиз может протекать как под действием ферментов (гликозидаз, эстераз), содержащихся непосредственно в самом растении, - аутоферментация, так и с помощью различных ферментных препаратов: грибов (Aspergillus, Penicillium), панкреатического сока виноградной улитки, эмульсина из семян горького миндаля и др. В результате ферментативного гидролиза получают так называемые вторичные сердечные гликозиды. Ферментативный гидролиз широко используют для установления строения сердечных гликозидов и в производстве лекарственных препаратов.

При кислотном гидролизе  используют кислоты слабой концен трации, чаще всего H₂SO₄(0,05 или 0,1 моль/л). В результате происходит отщепление всего углеводного фрагмента от стероидного ядра с последующим гидролизом до отдельных моносахаров.

Сахара, входящие в состав углеводных фрагментов сердечных гликозидов после гидролиза дают все цветные  реакции, присущие углеводам (восстановление реактива Феллинга, аммиачного раствора серебра, образование окрашенных соединений с орцином, ксантгидролом, п-диметиламинобензальдегидом и т.д.).

Наибольшее распространение  получила реакция с ксантгидролом, она используется в анализе и лекарственного растительного сырья (количественное определение ланатозида С в листьях наперстянки шерстистой) и препаратов сердечных гликозидов (целанид, дигоксин и др.) (рис. 5)

Рис. 5. Реакция с ксантгидролом

Рис. 6. Схема ферментативного  и кислотного гидролиза ланатозида А

Реакция на 2,6-дезоксисахара (реакция Келлера-Килиани) с ледяной уксусной кислотой, концентрированной серной кислотой и следами Fe⁺ используется в качественном анализе субстанции и препарата «цимарин», «целанид», «дигитоксин».

При взаимодействии сердечных  гликозидов с реактивами, вызывающими  дегидратацию гидроксильных групп  стероидного ядра (особенно в 5 и 10 положениях) образуются ангидропроизводные различной окраски. Обычно эти реакции происходят в среде концентрированных кислот или под влиянием катализаторов (SbCl₃, FnCl₃ и др.). Кроме того, с концентрированными минеральными кислотами сердечные гликозиды могут образовывать окрашенные соединения (явление галохромии). Наибольшее распространение получили реакции с концентрированной серной кислотой. Так в качественном анализе конваллятоксина и строфантина используется реакция Либермана-Бурхарда (с уксусным ангидридом и конц. H₂S0₄), в анализе строфантина-К еще и реакция с конц. H₂S0₄.

В щелочной среде сердечные  гликозиды образуют окрашенные соединения с нитропроизводными. Поскольку в образовании таких соединений основная роль принадлежит ненасыщенному лактонному кольцу, реакции, основанные на этом свойстве, часто объединяют в группу «реакции на лактонное кольцо». Наибольшее распространение в анализе препаратов сердечных гликозидов получи ли реакции: Раймонда (с 3% раствором м-динитробензола в бензоле), Легаля (с 5% раствором нитропруссида натрия), Татье (_с 0,075% раствором 2,4-динитрофенилсульфона),' Балье (с 1% раствором пикрата натрия). Полученные в результате реакций комплексные соединения имеют оранжево-красную окраску, за исключением реакций Раймонда и Татье (соответственно окраска синяя и голубая). Наибольшее распространение получила реакция Легаля. Она используется в анализе практически всех субстанций и лекарственных форм.