Целиакия

Целиакия

    Целиакия (другое название глютеновая энтеропатия) – это наследственное аутоиммунное заболевание тонкой кишки, которое встречается у людей разного возраста, даже у детей. Симптомы включают: хронический понос, задержку физического развития (у детей), усталость, однако могут присутствовать и другие признаки, влияющие на деятельность других органов и систем.  

  Все большая  доля случаев целиакии диагностируется  еще до появления симптомов,  в результате применения массового скрининга. Как считается, заболевание встречается у 1 человека с 1750-1105 в США. Целиакия возникает в связи с негативной реакцией организма на глиадин - это проламин (белок клейковины (глютена)), содержащийся в пшенице. Подобные белки обнаружены также в растениях, которые относятся к виду пшеничных (Triticeae tribe), который включает в себя другие зерновые культуры, такие как ячмень и рожь.

 
    Под влиянием глиадина, а именно трех пептидов которые были обнаружены в проламине, фермент тканевой трансглутаминазы меняет белок, а иммунная система вступает в перекрестную реакцию с тканями тонкой кишки, вызывая воспалительные реакции, следствием которых является повреждение ворсинок тонкой кишки (так называемая атрофия ворсинок). Это препятствует усвоению питательных веществ организмом, ведь кишечные ворсинки ответственны за поглощение необходимых веществ. Единственным известным способом лечения есть соблюдение постоянной безглютеновой диеты. Стоит отметить, что хотя болезнь вызвана реакцией на протеины, содержащиеся в пшенице, однако это заболевание нельзя назвать аналогичным аллергии на пшеницу.  
 
   Для обозначения этого расстройства используется несколько других названий, в том числе целиатичная болезнь (cœliac с лигатурой œ), целиатическое спру (c (o) eliac, нарушение всасывания пищи), однако это нетропическое спру, а эндемическое, вызванное глютеновой (клейковина) энтеропатией и непереносимостью клейковины. Термин целиакия происходит от греческого κοιλιακός (koiliakόs, "брюшной"), он был введен в обращение в 19 веке, учитывая переводы робот древнегреческого врача Аретея с Каппадокии (Aretaeus of Cappadocia).  
 
  

  Признаки и симптомы  
 
    Тяжелая форма целиакии приводит к появлению характерных симптомов: бледности, поноса, жирного стула (стеаторея) и потери веса или неспособности набрать вес (у маленьких детей). Люди со средней формой целиакии могут иметь признаки, более скрытые и встречаться в других органах, а не в самом кишечнике. Кроме того, возможен вариант бессимптомного течения болезни. У многих взрослых с «изящной» болезнью наблюдается только усталость или анемия.     

 
Желудочно-кишечные признаки

 
   Диарея, которая характеризует целиакию является продолжительной и сопровождается неприятным запахом. Кроме того, характерными при болезни являются:  
- боль в животе и спазмы;  
- вздутие живота с повышением внутрибрюшного давления и объема (который, как считается, возникает в связи с ферментативным образованием кишечных газов);  
- язвы ротовой полости;  
- поскольку прогрессирует поражения ворсинок тонкой кишки, то может развиваться непереносимость лактозы (гиполактазия).

 
   Часто сначала эти симптомы  связывают с синдромом раздраженного кишечника (СРК) и только позднее определяют наличие целиакии. У незначительного числа пациентов с симптомами СРК их причиной является целиакия, однако скрининг для определения целиакии рекомендуется проходить всем людям с симптомами СРК.  
 
   Целиакия приводит к повышению риска появления, как аденокарциномы (рака тонкой кишки), так и лимфомы тонкой кишки (ассоциированная с энтеропатией Т-клеточная лимфома или АЕТЛ (англ. EATL)). Этот риск уменьшается при условии применения соответствующей диеты. У больных на поздних стадиях, без должного лечения появляются другие осложнения, такие как язвенное воспаление тонкой кишки (образование язв в тонкой кишке) и ее сужение вследствие рубцевания через непроходимость тонкой кишки.    

 
Симптомы связаны с мальабсорбцией

 
    Изменения в стенке тонкой  кишки (атрофия ворсинок) уменьшают  ее способность всасывать питательные вещества, минералы и жирорастворимые витамины A, D, Е и К.  
    * Неспособность поглощать углеводы и жиры может привести к потере веса (или задержки роста у детей), усталости или нехватки энергии.  
 
  * Анемия может развиваться в нескольких направлениях: нарушение всасывания железа при мальабсорбции может привести к железодефицитной анемии, а нарушение всасывания фолиевой кислоты и витамина В12 ко мегалобластной гиперхромной (витаминодефицитной) анемии.  
 
  * Мальабсорбция кальция и витамина D (и соответственно вторичного гиперпаратиреоза) может вызвать остеопению (снижение минеральной плотности костей) или остеопороз (хрупкость костей и повышенный риск их переломов вследствие уменьшения их массы).  
 
* Небольшая доля пациентов имеет аномальную коагуляцию в связи с дефицитом витамина К и повышенный риск возникновения внезапных кровотечений.  
 
* Целиакия также связана с синдромом повышенного размножения бактерий в тонкой кишке (Small bowel bacterial overgrowth syndrome), который может ухудшить тяжесть мальабсорбции или быть причиной ее возникновения, несмотря на лечение.

Разное

 
    Целиакию связывают с рядом различных симптомов. Во многих случаях очень трудно понять, заболевания вызвано действием клейковины или это расстройство связано с другими причинами. 
    Дефицит иммуноглобулина А (ІgA) характерен для 2,3% пациентов с целиакией, однако вместе с тем, это нарушение увеличивает вероятность возникновения целиакии в 10 раз. Относительно других особенностей то при этом дефиците существенно повышается риск появления инфекций и аутоиммунных заболеваний.  
 
   Герпетиформный дерматит - это расстройство, которое влечет зуд кожи связан с нарушением действие  фермента трансглутаминазы в коже. Изменения строения тонкой кишки при этом идентичны тем, которые возникают при целиакии, и могут быть вызваны реакцией организма на клейковину, даже если нет никаких желудочно-кишечных симптомов.  
 
   Задержка физического развития и (или) полового созревания в подростковом возрасте может происходить даже без явных симптомов нарушения деятельности кишечника или тяжелых нарушений процессов питания. Для того, чтобы оценить отклонения в физическом развитии часто рекомендуют провести скрининговое обследование органов брюшной полости.  
 
   Периодические выкидыши и бесплодие (причина которого не обнаружена).  
 
   Гипоспленизм (Hyposplenism) (размер селезенки меньше нормального значения) - характерно примерно для трети случаев заболевания целиакией и может приводить к нарушению функций селезенки, которые направлены на защиту организма от воздействия бактерий.  
 
   Нарушение печеночных проб (биохимического анализа крови), которые могут быть случайно обнаружены при биохимическом анализе крови;

 
   Целиакия связана с рядом  других заболеваний, многие из  которых являются аутоиммунными нарушениями. Сахарный диабет 1 типа, аутоиммунный тиреоидит, первичный билиарный цирроз печени и микроскопический колит.

 
    Иногда обнаруживают связь  целиакии с заболеваниями другой  группы (однако эта связь на  сегодня остается спорным вопросом), для которой характерной чертой является наличие антител анти-глиадину (выявленных с помощью проведения старых неспецифических тестов), однако эти заболевания не связаны с тонким кишечником. Иногда, эти заболевания тоже лечатся уменьшением уровня употребления клейковины. К ним относиться мозжечковая атаксия, периферическая нейропатия, шизофрения и аутизм.

 
    Другие зерновые  
 
    Некоторые сорта пшеницы и крупы из них (например, такие как манная крупа и твердые сорта пшеницы), а также другие связанные с ними виды, такие как ячмень, рожь, тритикале (новая озимая или яровая злаковая растение, искусственно созданная селекционерами скрещиванием ржи с пшеницей) и камут, также могут вызывать симптомы целиакии. Небольшая доля больных целиакией реагируют также на овес. Наиболее вероятно, что овес вызывает симптомы целиакии в связи с перекрестным опылением другими зерновыми на полях или в каналах распределения. То есть, овес не рекомендуется употреблять людям с этим заболеванием.  
 
 
   Патофизиология  
 
  Считается, что целиакия является полифакториальной болезнью, поскольку ее возникновения может вызвать более чем один генетический фактор, а для проявления ее у пациента необходимо наличие также более чем одного фактора.

 
 
   Почти все пациенты имеют HLA-DQ2 вариант аллели. Однако около 20-30% людей, которые не имеют целиакию, унаследовали HLA-DQ2 аллель. Именно это предполагает необходимость дополнительных факторов для развития болезни. Кроме того, около 5% людей у которых развивается болезнь не имеют гена DQ2.  
 
   HLA-DQ2 аллель характеризуется неполной пенетрантностью, ведь связанные с болезнью алели гена, появляются у большинства пациентов, однако они присутствуют не во всех случаях, а сами по себе не является достаточной причиной возникновения заболевания.

 
    Генетика 
 
   Подавляющее большинство пациентов с целиакией имеют один из двух типов HLA-DQ. Этот ген является частью II класса антигенов-рецепторов главного комплекса гистосовместимости (MHC class II antigen-presenting receptor), другое название которого человеческий лейкоцитарный антиген. Гены этой системы, отвечают за различение собственных и чужих клеток организмом, т.е. связанные с иммунной системой. Ген, нарушение деятельности которого вызывает целиакию, расположенный на коротком плече шестой хромосомы и называется CELIAC1.

 
   На сегодня известно семь  вариантов HLA-DQ (DQ2 и DQ4-DQ9). Более 95% больных целиакией имеют наследственную изоформу DQ2 или DQ8. Причина, почему эти гены, вызывают повышение риска возникновения целиакии, заключаются в том, что рецепторы этих генов образуют с пептидами глиадина более сильную связь, чем другие антиген-представляющие рецепторы (antigen-presenting receptor). То есть, вероятно, что именно эти формы рецептора, активируют Т-лимфоциты и, соответственно, аутоиммунный процесс. 
 
   Большинство больных целиакией являются носителями двух генов гаплотипа HLA-DQ2, относящихся к гаплотипу DQ2.5. Этот гаплотип состоит из двух смежных аллелей гена DQA1 * 0501 и DQB1 * 0201, кодирующих две субъединицы, DQ α5 и DQ β2. У большинства людей, эта DQ2.5 изоформа кодируется одной из двух копий 6 хромосомы, унаследованных от родителей. Большинство больных целиакией наследуют только одну копию этого гаплотипа DQ2.5, а некоторые наследуют его от обоих родителей. У последних, риск возникновения целиакии особенно высок, кроме того, они более склонны к появлению различных осложнений.

 
   Некоторые люди наследуют  DQ2.5 от одного из родителей  и часть гаплотипа (DQB1 * 02 или  DQA1 * 05) от другого, таким образом,  у таких особей риск развития  заболевания тоже увеличивается.  Реже, люди наследуют DQA1 * 05 аллель  от одного из родителей и DQB1 * 02 от другого, это явление называется транс-гаплотипной ассоциацией, и риск возникновения заболевания у этих людей аналогичный тем особям, которые наследуют копию 6 хромосомы с DQ2.5 гаплотипом, но в этом случае, болезнь не считается семейной. Среди больных жителей Европы 6% не имеют DQ2.5 (цис-или транс) или DQ8 (кодирует гаплотип DQA1 * 03: DQB1 * 0302), 4% имеют изоформу DQ2.2, а у 2%,котрые остались отсутствуют DQ2 или DQ8.

 
   Распространенность этих генов зависит от географического положения. DQ2.5 очень распространен среди народов Северной и Западной Европы (чаще всего среди басков и ирландцев), части населения Африки и Индии. Однако эти гены вообще не встречаются в странах, находящихся в западной части Тихого океана. DQ8 - более распространен, чем DQ2.5, и чаще встречается среди жителей Южной и Центральной Америки, около 90% людей среди населения американских индейцев являются носителями DQ8, то есть, можно говорить о наличии у них целиакического фенотипа (celiac phenotype).

 
   О наличии других генетических  факторов, вызывающих целиакию довольно часто сообщают и сегодня, однако частота их появления тоже зависит от географического расположения. Только локусы HLA-DQ встречаются у большинства населения мира. Многие из локусов, как оказалось связаны с другими аутоиммунными заболеваниями. Один ген - LPP (lipoma-preferred partner gene) участвует в адгезии внеклеточного матрикса на поверхности клеток, а несколько измененная его вариация (SNP = rs1464510) увеличивает риск развития заболевания примерно на 30%. Этот ген, часто вызывает целиакию (достоверность р <10-39) у населения Европы и США. 
 

 
     Проламины 
 
    Большинство имеющихся в пище белков, отвечающих за иммунную реакцию при целиакии - это проламины. Эти накопительные белки богатые пролином (прол-) и глютамином (-амины), они растворяются в спиртах и устойчивы к протеазам и пептидазам кишечника. Проламины находятся в зерновых культурах, однако различные зерна имеют различные, но связанные проламины: пшеница (глиадин), ячмень (гордеин), рожь (секалин), кукуруза (Зейн), а также незначительное количество белка авенина, который содержится в овсе. Одна область α-глиадина стимулирует клетки мембран энтероцитов кишечника, для того, чтобы пропустить большие молекулы между клетками. Нарушение плотных контактов двух клеток, мембраны которых объединены вместе для формирования практически непроникающего для жидкости барьера, позволяет пептидам, которые больше трех аминокислот попасть в организм. 
 
   Мембранная утечка пропускает пептиды глиадина, которые стимулируют два уровня иммунных реакций, врожденные и адаптивные (опосредованные клетки Т-хелперы). Один пептид, который резистентный к действию протеазы α-глиадина содержит регион, который стимулирует лимфоциты и приводит к высвобождению интерлейкина 15 (ИЛ-15). Этот врожденный ответ на глиадин имеет результатом реакцию иммунной системы, при которой активируются воспалительные клетки и увеличивается выпуск воспалительных химических веществ. Сильная и наиболее распространенная реакция на глиадин направлена на фрагмент α2-глиадина, состоящего из 33-х аминокислот. Эта реакция происходит у большинства больных целиакией, имеющих DQ2 изоформу. Этот пептид, изменен кишечной трансглутаминазой, имеет высокую плотность перекрытия эпитопов Т-клеток. Это увеличивает вероятность того, что при распознавании Т-клетками DQ2 изоформа будет связываться и дальше будет связанной с пептидом.  
 
   Глиадин в пшенице является наиболее изученным и наиболее понятным членом этой семьи, однако существуют и другие проламины, которые могут способствовать появлению целиакии, а именно гордеин (из ячменя) и секалин (из ржи). Однако, не все проламины вызывают эту иммунную реакцию и до сих пор продолжаются споры о способности авенина (проламин, который находится в овсе) вызывать реакцию при целиакии.