Шпаргалка по "Медицине"

1. Методы опред. ср. г-ти лек-в.

 Основная цель изучения стабильности — получение информации об изменениях качества ЛС с течением времени в зависимости от влияния факторов окружающей среды (температуры, влажности, освещения). Для достижения этой цели используют три вида испытаний: стресс-тесты, ускоренные испытания, долгосрочные испытания.

 Стресс-тесты — применяют, как правило, при испытаниях образцов одной серии новых ЛВ (субстанций). Их основное назначение — получение исходных данных, которые затем используются для планирования и проведения испытаний стабильности другими методами. С помощью стресс-тестов определяют характер и течение реакции деструкции, выявляют их важнейшие продукты, подбирают оптимальные аналитические методики для определения исходного ЛВ и продуктов его распада в присутствии друг друга. Обычные условия стресс-тестов: температура 50, 60 или 70°С, т.е. минимум на 10°С выше, чем в ускоренных испытаниях, влажность не ниже 75%. Однако следует учитывать, что характер происходящих при этом химических процессов не всегда может совпадать с ходом реакций при более мягких условиях. Для светочувствительных ЛВ могут быть предусмотрены испытания фотостабильности.

 Ускоренные испытания стабильности используют в процессе разработки новых Л С с целью ускорения сравнительного изучения различных вариантов экспериментальных прописей, технологических приемов, упаковочно-укупорочной системы. Ускоренные испытания проводят при более высокой, не менее чем на 15°С, по сравнению с долгосрочными испытаниями температуре и при влажности более высокой по сравнению с ожидаемыми условиями хранения. В предрегистрационный период подготовки НД ускоренные испытания проводят для того, чтобы подтвердить результаты исследований в реальном времени. Это позволяет установить более длительный первоначальный срок годности, чем тот, который вытекает из имеющихся результатов долгосрочного хранения. В пострегистрационный период ускоренные испытания проводят для предварительного подтверждения возможности изменений утвержденных условий производства (прописи, технологии, перенос площадки и др.). Однако в дальнейшем эти результаты могут быть подтверждены данными испытаний в реальном времени.

Следует учесть, что возможности ускоренных испытаний термолабильных ЛВ и некоторых ЛФ (эмульсии, мази) весьма ограничены. Для них основным методом изучения стабильности являются долгосрочные испытания. Вместе с тем положительные результаты ускоренных испытаний дают возможность сделать заключение о том, что эти ЛС проявят устойчивость при краткосрочных отклонениях условий хранения от нормальных.

Долгосрочные  испытания (испытания в реальном времени). Результаты этих испытаний являются важнейшим основанием для установления и подтверждения оптимальных сроков годности ЛС как при их регистрации, так и в пострегистрационный период. Они проводятся в условиях, максимально приближенных к предполагаемым условиям хранения ЛС в процессе реализации.

 

2. Требования к стаб-ти лек-в.

 Стабильность (устойчивость) Л В и его качество тесно связаны между собой. Исследование стабильности ЛС в зависимости от различных факторов, установление сроков годности ЛВ — одна из важнейших проблем, решением которой занимаются специалисты различных областей фармации, в том числе фармацевтической химии.

Критерием стаб-ти служит сохранение качества ЛВ. Снижение количественного содержания фармакологически активного вещества в ЛС подтверждает его нестабильность. Этот процесс характеризуется константой скорости разложения Л В. Уменьшение количественного содержания не должно сопровождаться образованием токсичных продуктов или изменением физико-химических свойств Л В. Как правило, уменьшение количества ЛВ на 10% не должно происходить в течение 3-4 лет в готовых лекарственных формах и в течение 3 мес. в ЛС, приготавливаемых в условиях аптеки.

 Под сроком годности лекарственных средств понимают период времени, в течение которого они должны полностью сохранять свою терапевтическую активность, безвредность и по уровню качественных и количественных характеристик соответствовать требованиям ГФ или ФС (ФС11), в соответствии с которыми были выпущены и хранились в условиях, пред усмотренных указанными статьями.

 По истечении срока годности ЛС не может быть использовано без переконтроля качества и соответствующего изменения установленного срока годности. Существует определенная взаимосвязь между понятием «срок годности», имеющим временной смысл, и понятием «стабильность», обусловливающим качество Л С (его устойчивость).

Разложение ЛВ можно установить по внешнему виду. Однако образование продуктов разложения не всегда сопровождается заметным снижением фармакологической активности. Это объясняется тем, что внешние изменения могут быть вызваны разложением незначительного количества ЛВ с образованием нетоксичных или индифферентных продуктов разложения. Нормативная документация допускает определенное количество таких примесей в Л В. Иногда внешний вид Л С изменений не претерпевает, а при химическом исследовании обнаруживаются примеси продуктов разложения, отличающиеся токсичностью или иной направленностью фармакологического действия. Контроль наличия таких примесей строго регламентирован НД.

 Стабильность — одна из  важнейших характеристик лекарственного  средства. Предприятие медицинской  промышленности должно гарантировать содержание терапевтической дозы JIB в ЛФ в течение определенного срока. Это отражают в ФС или ФСП.

 Вопросам стабильности ЛС начали уделять внимание уже в те годы, когда налаживалось их первое промышленное производство, Однако подход к этой проблеме был чисто эмпирический. Оценка качества осуществлялась по изменению вкуса, цвета, консистенции, образованию осадка и т.д. Лишь в последние десятилетия исследование стабильности поставлено на научную основу. Этому способствовали развитие фундаментальных исследований в области химии, биологии, физики. Создание новых высокочувствительных методов физико-химического анализа, успехи фармацевтической науки.

 Повышение стабильности может быть достигнуто на основе исследования механизма химических процессов, происходящих при хранении ЛС, и создания способов ингибирования этих процессов. Решение этих задач возможно лишь с помощью современных методов анализа ЛВ в присутствии продуктов их разложения. Результаты исследований должны учитываться при отработке технологии получения ЛВ и разработке НД.

 

3. Методы  и устройства оценки биоэквивалентности.

 Оценка биоэквивалентности («фармакокинетической эквивалентности») ЛС явл-ся основным видом медико-биологического контроля воспроизведенных (генерических) ЛС, не отличающихся ЛФ и содержанием действующих веществ от соответствующих оригинальных ЛС.

 Исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные заключения о качестве сравниваемых

препаратов по относительно меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических исследований.

 Биоэквивалентность – два ЛП являются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность ЛС.

Объектами исследований биоэквивалентности являются воспроизведенные ЛС, предназначенные для приема внутрь, накожной аппликации, ректального введения, при условии, что их действие опосредовано появлением действующего в-ва в системном кровотоке. Оценка биоэквивалентности проводится для всех ЛФ пролонгированного действия; форм, обеспечивающих немедленное высвобождение ЛС при приеме внутрь (таблетки, капсулы, суспензии и др., за исключением р-ров); трансдермальных терапевтических систем; ректальных и вагинальных

суппозиториев, а также комбинированных ЛП (по основным компонентам). Исследования биоэквивалентности не проводятся для ЛС, предназначенных для введения путем ингаляции.

 В качестве препарата сравнения следует использовать соответствующее оригинальное ЛС.

 Содержание действующего вещества в исследуемом ЛС и препарате сравнения не должно отличаться более чем на 5%.

 Исследования биоэквивалентности проводятся с одной дозой воспроизведенного ЛС в данной ЛФ, даже если для регистрации она заявлена в нескольких дозировках, при соблюдении следующих условий:

– качественный состав ЛФ, содержащей различное кол-во действующего вещества, одинаков;

– соотношение между содержанием действующего вещества и вспомогательных веществ в ЛФ, содержащей различное количество действующего вещества, одинаково (в случае препаратов, содержащих малые количества ЛВ (менее 5%), между содержанием вспомогательных веществ);

– технология производства препаратов, содержащих различное количество ЛС, одинакова;

– кинетика растворения лекарственного средства для препаратов с различной дозировкой, должна быть эквивалентной;

– фармакокинетика ЛС линей на в терапевтическом диапазоне.

 Биоэквивалентность препаратов в ЛФ пролонгированного действия оценивается для каждой дозы.

 Для определения концентрации действующих веществ в плазме, сыворотке или цельной крови могут быть использованы различные методы (физико-химические, иммунологические, микробиологические и др.), обеспечивающие возможность получения достоверных лабораторных данных о концентрации действующего вещества при выбранных условиях фармакокинетического исследования, в частности, его длительности, и отвечающие общим требованиям избирательности, точности, воспроизводимости. Если вследствие пресистемной элиминации ЛС оно не обнаруживается в крови в неизмененном состоянии и не обладает фармакологической активностью (пролекарство), необходимо определять концентрацию биологически активного метаболита.

 Методы доказательства эквивалентности генерических ЛС:

1) Исследования in vivo (клинические исследования):

- сравнительные фармакокинетические  исследования (измеряется концентрация действующего вещества и / или его метаболита (ов) в доступной биологической жидкости, а именно: крови, плазме, сыворотке или моче для получения фармакокинетических показателей типа AUC и Cмах, отражающих системное действие);

- сравнительные фармакодинамические исследования с участием человека;

- сравнительные клинические исследования.

2) Сравнительные исследования in vitro (БСК). Могут быть проведены для подтверждения эквивалентности

ЛС в тв. дозированных формах системного действия для орального применения.

 

7. Факторы,  способствующие разлож. лек-в.

 Процессы, происходящие при хранении ЛС, могут привести к изменению их химического состава или физических свойств (образованию осадка, изменению окраски или агрегатного состояния). Эти процессы приводят к постепенной потере фармакологической активности или к образованию примесей, изменяющих направленность фармакологического действия.

 Из физических факторов наибольшее влияние на стабильность лекарств оказывают температура, свет и влажность.

 Особенно велика роль температурного режима на стабильность ЛВ. Известно, что с повышением температуры резко возрастает скорость химических реакций. Даже если принять температурный коэффициент равным 2, то скорость реакции при нагревании реагирующих веществ от 20 до 100°С возрастет в 256 раз. Из этого вытекает необходимость установления оптимальных температурных условий для хранения тех или иных ЛВ.

 Свет также по-разному влияет на ЛВ. Обычно воздействие света ускоряет разложение. Сухие кристаллические вещества более устойчивы к свету, чем растворы. Гигроскопичные вещества после растворения в кристаллизационной воде повышают светочувствительность. Воздействие света усиливается в присутствии катализаторов, которые активизируют химические процессы. Фотокаталитические процессы происходят в кристаллических веществах только в поверхностном слое. При хранении на свету некоторых ЛС, особенно относящихся к фенолам, аминам, сульфаниламидам, происходит изменение окраски, формы кристаллов. Другие на свету сохраняются лучше, чем в темноте. ЛС, содержащие соли железа (И), стабильны и повышают устойчивость к свету других ЛВ.

 Влажность воздуха — один из факторов, активно снижающих стабильность ЛС. Пониженная влажность воздуха, повышенная температура уменьшают содержание кристаллизационной воды в ЛВ. Это приводит к росту концентрации ЛВ, а также к изменениям физических свойств (формы кристаллов, растворимости и т.д.). Повышенная влажность воздуха влияет на физические свойства гигроскопичных ЛВ. В результате могут измениться внешний вид, окраска, концентрация ЛВ. Вследствие этих процессов образуются продукты разложения и снижается фармакологическая активность.

 Химические процессы, происходящие при хранении ЛС, сложны и многообразны. Они тесно связаны с влиянием физических факторов (температуры, света, влажности). Знание механизма и скорости протекания этих процессов дает возможность устранять или замедлять ход химических реакций, а следовательно, повышать стабильность ЛВ. Гидролиз, реакции окисления-восстановления, декарбоксилирования, фотохимическая деструкция, изомеризация — таков далеко не полный перечень химических процессов, которые могут происходить при хранении ЛВ.

 Гидролиз — химический процесс, наиболее часто происходящий при хранении ЛВ, производных сложных эфиров, амидов, лактонов, лактамов, имидов, уретанов, уреидов и других классов химических соединений. Некоторые ЛВ гидролизуются даже в кристаллическом виде, особенно при повышенной температуре и влажности воздуха. Значительно активизируется процесс гидролиза в присутствии следов солей металлов (меди, цинка, железа и др.).

 Наиболее существенное влияние на скорость гидролиза ЛВ в растворах оказывают растворители и рН среды. Обычно растворителем служит вода. Для приготовления растворов ЛВ, практически нерастворимых в воде, используют растительные масла. Растворителями могут также быть пропиленгликоль, диметилсульфоксид, полиэтиленоксид-400, этилолеат, бензилбензоат. Константа скорости гидролиза при использовании этих растворителей, например пропиленгликоля в сочетании с водой, заметно снижается.

 Ингибируют процесс гидролиза, действуя растворами хлороводородной кислоты, буферными растворами или растворами щелочей. Выбор стабилизатора зависит от химических свойств ЛВ. Константа скорости гидролиза зависит от рН раствора. Можно установить интервал значений рН среды, при котором константа скорости реакции имеет минимальную величину. Константа скорости гидролиза зависит также от ионной силы раствора, диэлектрической постоянной. Поэтому з качестве стабилизатора используют хлорид натрия и другие соли.

 На процесс гидролиза ЛВ ингибирующее воздействие оказывает добавление поверхностно-активных веществ (ПАВ). Особенно эффективны анионактивное ПАВ — лаурилсульфат натрия, катионактивное ПАВ — цетилтриметимаммоний бромид. Они в 10-20раз повышают гидролитическую устойчивость ряда сложных эфиров.