Сахарный диабет

 

При СД-I имеет место выраженная недостаточность секреции инсулина β-клетками островков Лангерганса. При СД-II на первый план выступает недостаточность действия инсулина, развивается резистентность периферических тканей к инсулину.

В последние годы установлено, что  при СД-II имеет место нарушение ранней фазы секреции инсулина.

Сахарный диабет, связанный с  недостаточностью питания – тропический  диабет, разделяют на два подтипа: панкреатический и панкреатогенный.

Панкреатический имеет две формы: 1) фиброкалькулезный – характеризующийся  низкой секрецией инсулина и глюкагона, синдромом нарушения всасывания и отсутствием кетоза при СД-I; 2) протеиндефицитный – характеризуется абсолютным дефицитом инсулина и отсутствием кетоза. Развивается вследствие низкого содержания белка и насыщенных жиров в диете.

Панкреатогенный диабет обусловлен избыточным поступлением железа в организм и  его отложением в поджелудочной  железе.

Другие типы СД – связанные с  некоторыми состояниями и генетическими  синдромами, для которых характерна гипергликемия (синдром Лоренса-Муна-Бидля, миотоническая дистрофия, атаксия Фридрейха) – носят название Вторичный СД. Вторичный СД также может развиваться после приема лекарственных средств нарушающих углеводный обмен (диуретики, психотропные вещества, дефинилгидантоин).

Состояние углеводного обмена, отличающееся от нормы, но не достигшее значений установленных для СД – называют нарушением толерантности к

глюкозе (НТГ). Нарушение гомеостаза глюкозы удается выявить, только при помощи глюкозотолерантного  теста.

 

1.2. Основные аспекты  этиологии сахарного диабета

Несмотря на интенсивные исследования, проводимые последние десятилетия, до сих пор не обнаружен фактор, который являлся бы причиной возникновения  СД. Эти исследования обнаруживают все больше данных о том, что СД гетерогенен по природе, и к его развитию приводит разнообразное сочетание внутренних и внешних факторов.

Основными идентифицированными факторами  являются: наследственность, аутоимунные  процессы, вирусные инфекции и питание.

1.2.1. Генетические аспекты

Хорошо известно, что СД в несколько раз чаще встречается у родственных больных сахарным диабетом, чем в общей популяции. Первую гипотезу о наследственном характере СД сформулировал Wegeli (1896).

     Популяционно-генетические  исследования проведенные Сергеевым  А.С. (1984), Кураевой Г.И. (1984) показали, что частота семейных форм диабета преобладает над распространенностью его в популяции, а частота конкордантности среди монозиготных близнецов над частотой конкордантности среди дизиготных. Также эти исследования          показали различия генетики СД двух основных типов.

Гипотеза полигенного наследования СД-I, предполагает, что имеются два           мутантных гена (или две группы генов), которые рецессивным путем передают по наследству предрасположенность к аутоиммунному поражению инсулярного аппарата и повышенную чувствительность β-клеток к вирусным антигенам, либо ослабленный противовирусный иммунитет.

Кроме того, обнаружилась связь между  возможностью развития ИЗСД и фенотипами HLA. Комплекс HLA у человека представлен четырьмя генными локусами на хромосоме 6 (АВСD).

Обнаружена также ассоциация СД-I с редким генетическим типом пропердина (Bfl), определенным на хромосоме 6. Он обнаруживается приблизительно у 23% больных, а в общей популяции встречается всего у 2%. Относительный риск по СД при наличии пропердинового фактора увеличивается в 15 раз.

Предполагают, что антигены HLA-локуса на коротком плече 6 хромосомы, создают специфическое возбуждение, предрасположенности к патологическим процессам в островках поджелудочной железы. Возможно, что наследственный компонент СД-I – дефект определенных локусов на плече хромосомы 6. Антигены, ассоциирующиеся с СД-I, по механизму действия являются клеточно-поверхностными, предположительно они могут быть детерминантами молекулярной природы поверхностных белков определенных клеток, в частности белков мембраны β-клеток. В результате их действия β-клетки становятся более ранимыми.

Что касается СД-II, наследственный компонент здесь имеет большее значение. Вероятность повторного развития СД-II в семьях, где имеется больной этим типом сахарного диабета, значительно выше, чем в семьях больных СД-I.

В настоящее время обсуждают  два возможных варианта генетических дефектов ответственных за развитие СД-II. Первый – это наличие двух дефектных генов, при этом одним из них (на 11 хромосоме) ответственен за нарушение секреции инсулина, второй за развитие инсулинорезистентности (возможно дефект гена 12 хромосомы, ответственного за синтез инсулиновых рецепторов). Второй – наличие общего генетического дефекта в системе узнавания глюкозы β-клетками, или периферическими тканями, что приводит к снижению секреции инсулина β-клетками в ответ на глюкозу. Предполагается, что СД-II передается доминантным путем.

Генетический маркер СД-II до сих пор не обнаружен, предполагают, что гены СД-II локализуются на 11 хромосоме. Но основным провоцирующим фактором здесь является ожирение.

Вопрос о том, каков порядок  наследования СД-I и СД-II остается открытым, но предполагают, что это полигенное наследование, то есть, чтобы полигенно детерминированные признаки или предрасположенность к болезни осуществлялась, к генетическим должны присоединиться внешние факторы.

 

1.2.2. Вирусные инфекции  и другие факторы внешней среды

Вирусная инфекция может являться фактором, провоцирующим развитие СД-I, что подтверждено в экспериментальных исследованиях. М.И. Балаболкин (1994) указывает, что вирусная инфекция у лиц с генетической предрасположенностью к СД-I участвует в развитии заболевания следующим образом:

- вызывает острое повреждение  β-клеток (вирус Коксаки);

- приводит к персистенции вируса (врожденная цитомегаловирусная  инфекция, краснуха) с развитием  аутоиммунных реакций в островковой  ткани.

Сезонные колебания частоты  развития СД-I (максимально осенью и зимой), также указывают на роль вирусной инфекции в развитии СД-I.

Гистологическая картина островков  умерших от СД-I характеризуется инфильтрацией мононуклеарами, особенно лимфацитами, и дегенерацией островковых клеток. Такая воспалительная реакция – инсулит - соответствует представлениям о вирусном или аутоиммунном процессе.

 

 

1.2.3. Аутоимунные процессы

Значение аутоиммунных процессов  в развитии СД-I подтверждает ряд данных:

- присутствие в островках поджелудочной  железы у больных «свежим»  сахарным диабетом первого типа  инфильтратов, состоящих из мононуклеарных клеток (инсулит);

- клиническая связь между диабетом  и аутоиммуными эндокринопатиями (болезнь Аддисона, множественная  эндокринная недостаточность –  синдом Шмидта)

- связь между СД-I и главным комплексом гистосовместимости (HLA).

Антитела к островковым клеткам опосредуют эффекты токсических для β-клетки веществ и просто отражают повреждения β-клеток. У больных с синдромом тяжелого инсулинорезистентного диабета и гиперпигментации наблюдается очень редкая форма аутоиммунности – присутствие в крови антитела к инсулиновым рецепторам препятствует связыванию гормона с его рецепторами на клетках-мишенях (механизм антагонист-усиления гормонального сигнала при участии протеинкиназ).

 

1.2.4. Ожирение и питание  как аспекты предрасположенности  к сахарному диабету

Очень важно отметить, что ни вирусные факторы, ни аутоиммунные для СД-II особого значения не имеют. Здесь основным приобретенным фактором является ожирение. У генетически предрасположенных лиц ожирение создает потребности в инсулине, которые превышают секреторную способность их  β-клеток.

 

1.3. Эпидемиология сахарного  диабета

В настоящее время в мире насчитывается  более 150 миллионов больных сахарным диабетом. Однако массовые исследования показали, что на каждый случай явного СД, приходиться один больной с невыявленной формой заболевания и 3% населения планеты имеет генетически обусловленный предиабет.

За последние 20-30 лет, число больных  сахарным диабетом увеличилось вдвое. Нужно отметить, что это увеличение заболеваемости СД произошло по вине нескольких причин: увеличение распространенности ожирения, учащение хронических сердечно-сосудистых заболеваний, заместительное лечение (продлевающее жизнь больных), увеличение длительности жизни населения, увеличение числа лиц с наследственной обусловленной предрасположенностью к СД в результате резкого уменьшения смертности новорожденных, родившихся от родителей больных СД.

До 30 лет СД возникает одинаково  часто как у женщин, так и  у мужчин, особенно в странах Европы, США, Африки, в Японии, Индии и  Малайзии СД чаще встречается у мужчин.

Это указывает на то, что национальный и географический фактор, также влияют на распространенность заболевания.

 

ГЛАВА 2. ПАТОЛОГИИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ  И БИОХИМИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ В  ОРГАНИЗМЕ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ

2.1. Поджелудочная железа, как основной источник заболевания

Поджелудочная железа – непарный орган пищеварительной системы. Железа мягкая, желто-розового цвета, располагается  ретроперитониально на уровне нисходящей части двенадцатиперстной кишки (справа) и селезенки (слева). В ней различают головку, шею и хвост. Железа имеет дольчатое строение.

Поджелудочная железа – железа смешанной  секреции. Основная ее масса осуществляет экзокринную функцию – вырабатывает пищеварительные ферменты, выделяемые по протоку в полость двенадцатиперстной кишки. Эндокринная функция присуща островкам Лангерганса – группам светлых клеток, расположенных среди экзокринной паренхимы железы.

Эти островки составляют около 1-3% массы железы. Диаметр каждого  островка около 150 мкм. В одном островке содержится от 80 до 200 клеток.

С помощью микроскопических и иммуноцитохимических исследований, установлено, что островок поджелудочной  железы состоит из четырех видов  клеток (инсулоцитов).

А-клетки (α-клетки) – около 20% - ацидофильные клетки, располагаются  либо по периферии островка, либо небольшими группами по всему островку. α-клетки содержат секреторные гранулы, имеющие плотную сердцевину и бледную периферию. Гранулы не растворимы в спирте, окрашиваются солями серебра. Секретируют глюкагон.

В-клетки (β-клетки) – около 70% - базофильные клетки. Обычно занимают в островках центральное положение. Секреторные гранулы – кристаллоиды различной формы, при окраске альдегидфуксином окрашиваются в сине-фиолетовый цвет, что указывает на секрецию инсулина.

D-клетки (σ-клетки) – 3-5% - дефинитивные клетки. Секреторные гранулы гомогенные, низкой плотности, заполняющие почти всю клетку. Синтезируют соматостатин.

РР-клетки – около 2%. Секреторные гранулы различной  формы или их нет. Синтезируют  панкреатический полипептид.

В 1976 году L.Orci и его сотрудники при помощи иммунофлюоресцентной методики обнаружили, что относительное процентное соотношение этих клеток в островке поджелудочной железы варьирует в зависимости от места его локализации. Но не зависимо от этого β-клетки являются основными клетками островка Лангерганса.

Для СД-I характерно практически полное разрушение и исчезновение β-клеток, а островки преимущественно состоят из α и σ, либо РР-клеток и очень небольшого количества β-клеток. При длительном лечении больных СД-I поджелудочная железа уменьшается в массе.

Примерно у 40% больных, по мере прогрессирования заболевания, развиваются гиалиновые перерождения, проявляющиеся аморфными  отложениями (с характеристиками окрашивания, свойственными амилоиду) вокруг кровеносных  сосудов и между клетками. Также наблюдается фиброз, начинающийся с утолщения капсулы и инвазии в островки фиброзной ткани, замещая функционирующие клетки, а затем захватывая и большую часть внешнесекреторной ткани поджелудочной железы.

В последнее время важное значение в деструкции β-клеток придают оксиду азота (NO). Оксид азота образуется в организме из L-аргинина под влиянием изоформ фермента NO-синтазы. NO-синтаза имеет три изоформы – эндотелиальная, нейрональная и индуцибельная. Под влиянием эндотелиальной и нейрональной NO-синтаз из L-аргинина образуется NO, участвующий в процессах передачи возбуждеия в нервной системе, а также обладающий вазодилатирующим свойством. Под влиянием индуцибельной NO-синтазы из L-аргинина образуется NO, обладающий цитоксическим и цитостатическим эффектами.

Установлено, что под влиянием интерлейкина-1 происходит экспрессия иNO-синтазы в β-клетках, и непосредственно в них образуется большое количество цитотоксического NO, вызывающего их деструкцию и угнетающего секрецию инсулина.

Это лишь некоторые факторы, которые, как считается, приводят к возникновению СД. Не последнее место, как видно, в этом ряду занимает NO, являющийся одним из важнейших биологических регуляторов. Он вызывает релаксацию сосудов, модулирует передачу нервных сигналов и ответственен, наряду с кислородными свободными радикалами за токсичность фагоцитов, в частности макрофагов и Т-лимфоцитов. Продуцируемые цитокины, действующие на β-клетки, приводят к синтезу в них аналогичной макрофагальной индуцибельной формы NO-синтазы. Но выявляется и конституционная NO-синтаза. Образующийся в результате быстрой реакции NO с супероксиданионом пероксинитрит, является потенциально токсичным соединением. Дело в том, что пероксинитрит (ONOOˉ) очень не стабилен в нейтральной среде и в течении нескольких секунд распадается с образованием NO₂ и ОН – радикалов. NO – очень лабильное свободнорадикальное соединение, реагирующее с О₂  воздуха или СО₂, растворенным в воде, с образованием NO₂.