Наследственные болезни с нетрадиционным наследованием: болезни, обусловленные динамическими мутациями

                    Государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего профессионального образования

«Южно-уральский государственный медицинский университет  »

Министерства здравоохранения Российской Федерации

 

 

Кафедра биологии

 

 

Научно-исследовательская работа студента

На тему: «Наследственные болезни с нетрадиционным наследованием: болезни, обусловленные динамическими мутациями»

 

 

 

                                                                      Выполнили: студенты 1 курса 144гр.

                                               Чуйкова Евгения     

                                                   

                                                                    Преподаватель: Трофимова Н. В.

 

 

Челябинск, 2013

Оглавление

Введение………………………………………………………..3

Болезни экспансии…………………………………………….4

Синдром Марина-Белл………………………………………..7

Миотоническая дистрофия……………………………………8

Хорея Гентингтона…………………………………………….9

Миодистрофия Ландузи-Дежерина………………………….11

Динамические мутации……………………………………….15

Краткая характеристика методов ДНК-диагностики……….17

Прямая и косвенная ДНК-диагностика………………………19

Болезни экспансии тринуклеотидных повторов с явлением антиципации……………………………………………………22

Заключение……………………………………………………..24

Источники информации……………………………………….25

 

 

 

 

 

 

 Введение.

Цель этой работы достаточно широко раскрыть тему и раскрыть суть наследственных болезней с динамическими мутациями. Рассказать о самых часто встречаемых болезнях, обозначить их признаки и поведение генов.

Показать методы ДНК-диагностики и рассказать о каждом их них.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Болезни экспансии

К болезням экспансии относятся наследственные заболевания, обусловленные динамическими мутациями. В основе динамических мутаций лежит нестабильность микро- и минисателлитных повторов ДНК, локализованных в значимых областях генов. При болезнях экспансии наблюдается превышение (экспансия) определенного порогового уровня числа повторяющихся элементов в месте локализации динамической мутации. Подобные экспансии сопровождаются нарушениями работы гена, причем конкретные механизмы этих нарушений различны для разных типов динамических мутаций. Различия определяются, главным образом, двумя факторами: функциональной значимостью того участка гена, где расположен нестабильный повтор, а также характером и функциями самого повтора.

В настоящее время насчитывается более 20 болезней экспансии, подавляющее большинство из них связаны с экспансией тринуклеотидных повторов. Это синдром Мартина-Белл (синдром фрагильной или ломкой Х-хромосомы), миотоническая дистрофия, атаксия Фридрейха, целая серия спиноцеребеллярных атаксий, хорея Гентингтона и ряд других. Болезни экспансии могут быть аутосомными или Х-сцепленными в зависимости от локализации мутантного гена. Механизмы патогенетического действия динамических мутаций зависят от расположения и специфики экспансированного повтора, а тяжесть течения заболевания определяется длиной экспансии. При тяжелых формах заболевания идентифицируются более длинные повторы.

Практически для всех заболеваний, обусловленных динамическими мутациями, характерно поражение головного мозга и особенно подкорковых структур. Поэтому болезни экспансии представляют особую значимость для неврологии. Однако клиническая картина при различных болезнях экспансии достаточно разнообразна. Болезни экспансии имеют много общих особенностей, касающихся не только клинической картины поражения, но и  механизмов возникновения динамических мутаций, а также молекулярных и биохимических основ патогенеза этих заболеваний. Методология, разрабатываемая для поиска динамических мутаций в геноме человека и идентификации локусов, в которых расположены такие мутации, также, практически, не зависит от типа мутаций и их фенотипического проявления. Единая стратегия используется также при конструировании трансгенных линий животных, моделирующих различные болезни экспансии. Анализ таких линий обнаруживает общие закономерности и различия в молекулярных механизмах патогенного действия разных типов динамических мутаций.

Впервые подобный тип генетической изменчивости был обнаружен при синдроме Мартина-Белл, называемом синдромом ломкой или фрагильной Х-хромосомы. Оказалось, что в 5'-нетранслируемой области соответствующего гена локализован нестабильный микросателлитный CGG-повтор, значительные экспансии которого сопровождается гиперметилированием промоторной области и частичной или полной инактивацией регулируемого гена. Вскоре вслед за этим была обнаружена динамическая мутация при миотонической дистрофии. При этом заболевании огромные CTG-повторы локализованы в 3'-нетранслируемой области мутантного гена. Наиболее вероятный механизм действия этой мутации связан с нарушением структуры хроматина в области удлиненного CTG-повтора. Блокирование работы гена, ответственного за развитие спинальной атаксии Фридрейха, обусловлено значительной экспансией GAA-повтора, расположенного в первом интроне гена. Влияние на функцию гена динамической мутации, расположенной в интронной области, может быть связано с необычным характером регуляции его транскрипции или сплайсинга.

Умеренные экспансии нестабильных CAG-повторов, расположенные в кодирующих областях генов, связаны с группой нейродегенеративных болезней, характеризующихся поздним началом и прогрессирующим течением. В эту группу входят спиноцеребеллярные атаксии, хорея Гентингтона и ряд других заболеваний. Экспансии CAG-повтора значительно меньше, чем экспансии CGG-, CTG- и GAA-триплетов, повторяющихся в мутантных аллелях сотни и тысячи раз. Кроме того, удлинение области локализации CAG-повтора не затрагивает транскрипции. Эти повторы транслируются в протяженные полиглютаминовые треки. Нейродегенеративным процессам при болезнях, вызванных экспансией CAG повтора, предшествует накопление в ядрах клеток, являющихся первичными сайтами  нейропатологии, определенных нерастворимых ядерных и/или цитоплазматических включений, устойчивых к убикитин-опосредованному протеолизу. В дальнейшем клетки с подобными включениями подвергаются апоптозу. Таким образом, болезни экспансии, обусловленные удлинением  полиглютаминовых треков, относятся к группе конформационных болезней мозга. Экспансия минисателлитного 12-нуклеотидного повтора, локализованного в 5'-нетранслируемой области гена CSTB, является основной причиной редкой аутосомно-рецессивной прогрессирующей миоклонус-эпилепсии I типа, известной также как болезнь Унферрихта-Лундборга. И наконец, доминантно наследуемая форма прионовой болезни в 50% случаев обусловлена экспансией  минисателлитного 24-нуклеотидного повтора, расположенного в кодирующей части гена прионового белка – PRNP.

Для многих болезней экспансии характерны следующие особенности наследования доминантный или полудоминантный характер, антиципация – нарастание тяжести течения заболевания в ряду поколений и геномный импринтинг. По аутосомно-рецессивному типу наследуются только атаксия Фридрейха и миоклонус-эпилепсия I типа. Именно при этих двух заболеваниях антиципация не обнаружена. Дифференциальный характер поражения при разных болезнях экспансии, в первую очередь, определяется функциями белков, являющихся первичными биохимическими дефектами, а также различиями в тканеспецифической экспрессии соответствующих генов. Остановимся более подробно на некоторых из этих заболеваний.

Синдром Мартина-Белл

Впервые динамические мутации были идентифицированы в гене FRAXA, мутантном при синдроме Мартина-Белл или синдроме ломкой (фрагильной) Х-хромосомы. В клинической картине этого сцепленного с полом заболевания ведущим симптомом является интеллектуальный дефект различной степени выраженности (IQ 13-75) в сочетании с поведенческими, лицевыми и соматическими аномалиями. У большинства больных встречаются психопатические и речевые нарушения в виде двигательной расторможенности, признаков аутизма, персевераций,  эхолокации. В 10-15% случаев наблюдается судорожный синдром. В соматическом статусе пациентов с синдромом Мартина-Белл нередко отмечаются долихоцефалия, макроцефалия, выступающий лоб,  удлиненное лицо, крупные, выступающие ("оттопыренные") ушные раковины, эпикант, светлые радужки, нос с клювовидным кончиком, массивный подбородок, крупные кисти и стопы, гипермобильность суставов, макроорхизм. Последний признак, особенно четко выявляемый в постпубертатном периоде, является высокоинформативным симптомом и наряду с умственной отсталостью входит в "фенотипическое  ядро" синдрома.

Синдром описан в 1943 году Martin J. и Bell J., его детальная характеристика дана J. Cant  в 1976 г. Наиболее существенным в изучении данной проблемы явилось цитогенетическое исследование. При культивировании лимфоцитов больных мужчин в среде, лишенной фолата, в них обнаруживаются цитогенетические изменения в виде перетяжек района 27-28 длинного плеча Х-хромосомы. Данный цитогенетический феномен получил название фрагильности (ломкости) Х-хромосомы и он служит цитогенетическим маркером заболевания – marXq28. Эта аномалия, хотя и в меньшей степени, выявляется также у женщин – носительниц мутантного аллеля. Распространенность синдрома Мартина-Белл в общей популяции составляет 1:2000 среди лиц мужского пола, то есть это вторая по встречаемости форма умственной отсталости после синдрома Дауна.

Миотоническая дистрофия

В основе развития миотонической дистрофии лежит другая динамическая мутация – экспансия CTG-повтора, локализованного в3'-нетранслируемой области гена DM. Клиническая картина миотонической дистрофии представляет собой сочетание миотонии, миопатии, сердечно-сосудистых нарушений и эндокринно-вегетативных расстройств. Болезнь дебютирует иногда в детском возрасте, но чаще во втором-третьем десятилетии жизни признаками миотонического спазма и затруднений в разгибании пальцев рук при резких движениях. Течение болезни неуклонно прогрессирующее. На фоне усиливающегося миотонического синдрома развивается мышечная слабость и атрофические проявления, сходные с миопатиями. Первыми слабеют мышцы лица, особенно круговая мышца глаз, века, жевательные мышцы. А также сгибатели шеи и некоторые мышцы конечностей. Слабость и атрофии мышц возникают одновременно. На ладонях они приводят к своеобразной «обезьянней лапе». Глубокие рефлексы постепенно снижаются и в дальнейшем угасают. Типичны наличие катаракты и различная степень интеллектуальной недостаточности. В разных популяциях заболевание встречается с частотой 1 на 8-40 тысяч, наследуется по аутосомно-доминантному типу. Во многих семьях наблюдается антиципация как по дебюту, так и по тяжести течения. Мужчины болеют в 3 раза чаще, чем женщины.

Ген DM расположен в области 19q13.2-3. CTG-повтор в 3'-нетранслируемой области гена DM отличается крайней нестабильностью. В норме число триплетов варьирует в пределах от 5 до 30-37. У больных миотонической дистрофией количество CTG-триплетов значительно больше и составляет не менее 50 при наиболее мягких формах болезни, от 100 до 1000 у пациентов с классическим течением и дебютом во взрослом возрасте, в то время как при врожденных формах заболевания оно может достигать 3000. Начальным шагом, предрасполагающим к мутационному событию, по-видимому, является увеличение числа CTG-повторов от 5до 19-30. Частота этого гетерогенного класса повторов в популяции достигает10%, и, по-видимому, эти аллели составляют резерв для повторного мутирования. Аллели, связанные с относительно небольшими экспансиями обладают высокой мейотической нестабильностью, что и объясняет наблюдаемую антиципацию в семьях. Наиболее вероятным патогенетическим механизмом миотонической дистрофии является локальное нарушение структуры хроматина в области локализации удлиненного CTG-повтора, которое может приводить к инактивации не только гена DM, но и, возможно нескольких других соседних генов. Именно с этим связан высокий плейотропизм заболевания – одновременное вовлечение в патологический процесс нескольких систем.

Хорея Гентингтона

Совершенно иной механизм патогенетического действия динамических мутаций лежит в основе развития тяжелых нейродегенеративных заболеваний, таких как хорея Гентингтона или спиноцеребеллярные атаксии. В этих случаях причиной заболевания являются относительно небольшие экспансии CAG-повторов, локализованных в кодирующих областях соответствующих генов. Если в норме количество копий CAG-повтора в зависимости от заболевания не превышает 20, максимум 40, то у больных оно может достигать от 40 до 60,максимум 80 триплетов.

Впервые хорея  Гентингтона была описана  Гентингтоном  в 1872году, причем уже тогда было отмечено, что болезнь носит семейный характер и встречается исключительно на восточном побережье одного из британских островов. Наследуется заболевание по аутосомно-доминантному типу.

Клиника хореи Гентингтона определяется патологическим процессом избирательно поражающим нейроны полосатого тела, обусловливающие двигательные, познавательные и эмоциональные функции. В процессе многолетнего прогрессирования заболевания в патологический процесс вовлекается паллидарный отдел экстрапирамидной системы, мелкие клетки коры головного мозга и другие структуры. Первые признаки хореи Гентингтона, возникающие в 30-40-летнем возрасте (возможен и более ранний дебют в ювенильном возрасте), проявляются эмоциональной неустойчивостью, раздражительностью, неспособностью длительно сосредоточиться на выполняемой работе. Гиперкинезы, составляющие основное "ядро" клинических проявлений, сначала отмечаются в виде пароксизмов. В развернутой стадии болезни становятся постоянными и исчезают только во время сна. Гиперкинез носит характер хореического. Насильственные движения напоминают вначале произвольные сокращения мимической мускулатуры в виде "вскидывания" бровей, зажмуривания глаз, улыбки. Однако они совершаются без желания больного и постепенно принимают характер внезапных размашистых высокоамплитудных насильственных движений. Гиперкинез артикуляционной мускулатуры приводит к нарушению речи, которая становится невнятной, отрывистой, толчкообразной. Гиперкинезы, начинаясь с лица, шеи, верхней части туловища, верхних конечностей постепенно захватывают нижние конечности. В этот период затрудняется передвижение больного. Походка становится танцующей, появляются лишние движения, затрудняющие ходьбу. В гиперкинез вовлекается вся произвольная мускулатура. Мышечный тонус изменяется, чаще в сторону гипотонии, хотя может оставаться нормальным. Клиническая картина заболевания обязательно включает в себя нарушения со стороны высшей нервной деятельности. Если в начале болезни наблюдаются эмоциональные нарушения, то в дальнейшем появляются признаки нарастающей деменции. Больные становятся легковозбудимыми, раздражительными, а в дальнейшем – агрессивными. Диагностическое значение имеют данные КТ-исследования, обнаруживающие атрофические изменения головного мозга, приводящие к развитию заместительной гидроцефалии. Расширяется субарахноидальное пространство, желудочки мозга. МРТ позволяет обнаружить локальные изменения подкорковых структур мозга, а именно атрофию головки хвостатого ядра, которое страдает наиболее значительно при хорее Гентингтона. Постепенно утрачивается интерес к окружающему. Менее злокачественно протекают формы с поздним дебютом (после 60-70 лет). Наряду с гиперкинетическими проявлениями хореи, описаны акинетико-ригидные формы. Продолжительность жизни больных с начала заболевания составляет 10-20 лет.