Наследственные болезни с нетрадиционным наследованием: болезни, обусловленные динамическими мутациями

Итак, в первом варианте тождественные гены (гомологичные хромосомы) будут отличаться друг от друга по наличию или отсутствию сайтов рестрикции, в другом - по длине "коровых" повторов. И в одном, и в другом случае мутантные и нормальные аллели маркируются этими полиморфизмами.

Важно, однако, чтобы гомологичные локусы у одного и того же индивидуума несли разные молекулярные маркеры, т.е. чтобы индивид был гетерозиготен по анализируемому маркеру. Именно гетерозиготность по молекулярным полиморфизмам определяет информативность той или иной семьи высокого риска рождения ребенка с генной патологией.

Сайтовые замены, т.е. полиморфизм 1-го типа, характеризуются, как правило, низкой гетерозиготностыо, не превышающей 50%. Информативность количественных полиморфизмов (тип II) обычно существенно выше и может достигать 80-90% и более.

В зависимости от распределения маркерных аллелей на гомологичных хромосомах больного и его родителей семья может быть полностью информативной для ДНК-диагностики, частично информативной или неинформативной.

Используя косвенный метод, принципиально важно проанализировать в семье высокого риска такое количество полиморфных сайтов одного гена, чтобы точно определить, с каким конкретным аллелем наследуется мутантный ген, и сделать семью полностью информативной для последующей пренаталыюй диагностики.

Технически для проведения диагностики с помощью данного метода вначале амплифицируют с помощью ПЦР фрагмент ДНК, несущий полиморфный сайт; продукт амплификации либо сразу подвергают электрофорезу для детекции полиморфизма второго типа, либо предварительно рестрицируют с помощью соответствующей эндонуклеазы для выявления наличия (отсутствия) полиморфного сайта рестрикции, и продукты рестрикции анализируют после электрофореза.

Решающее преимущество косвенного метода - возможность ДНК-диагностики без точной идентификации мутаций в самом гене и даже при отсутствии данных о точной идентификации и клонировании самого мутантного гена. Его существенными недостатками являются невозможность диагностики при отсутствии больного ребенка (нельзя точно определить, с каким полиморфным аллелем сцеплен мутантный ген), вероятность ошибки диагноза в связи с возможностью кроссинговера в мейозе и переноса полиморфного сайта на здоровый аллель.

 

 

Болезни экспансии тринуклеотидных повторов с явлением антиципации

 Под генетической антиципацией (или упреждением) понимается более  раннее проявление и возрастание  тяжести симптомов наследственного заболевания в последующих поколениях родословной. Антиципация реально проявляется при определенных видах моногенной неврологической патологии, а также при некоторых мультифакториальных заболеваниях.

Феномен экспансии числа тринуклеотидных повторов был впервые обнаружен при исследовании синдрома Мартина—Белла или синдрома фрагильной (ломкой) Х-хромосомы, основным фенотипическим проявлением которого является умственная отсталость. Синдром ломкой Х-хромосомы характеризуется довольно широкой распространенностью в популяции (1:1000) и необычным характером наследования. Лишь у 80% мужчин-носителей мутантного локуса имеются клинические и цитогенетические признаки заболевания. 20% носителей как клинически, так и цитогенетически нормальны, но после передачи мутации всем своим дочерям они могут иметь пораженных внуков. Неэкспрессируемый мутантный ген в таком случае становится экс-прессируемым в последующих поколениях.

В основе клинических проявлений и цитологической нестабильности в локусе, ответственном за синдром ломкой Х-хромосомы, лежит многократное увеличение повторов тринуклеотида ЦГГ. В норме число повторов колеблется от 5 до 50. Премутация — неэкспрессируемая форма — характеризуется увеличением числа повторов до 50—200. Возрастание числа повторов тринуклеотида ЦГГ свыше 200 приводит к клинической манифестации заболевания и цитогенетическому проявлению ломкой Х-хромосомы. Как правило, у пораженных лиц наблюдается также аномальное метилирование ДНК, приводящее к репрессированию гена.

Интересно, что переход от состояния премутации к полной мутации возникает при передаче от матери, причем экспансия ЦГГ-повторов значительно выше при передаче от матери к сыну, чем от матери к дочери.

Антиципация, характерная для синдрома ломкой Х-хромосомы, объясняется четкой связью между числом тринуклеотидных повторов и тяжестью клинических проявлений заболевания с цитологической экспрессией ломкости Х-хромосомы.

Увеличение числа тринуклеотидных повторов и связанное с этим явление антиципации обнаружены при целом ряде заболеваний. Например, при аутосомно-доминантном заболевании—хорее Гетинггона выявляется четкая корреляция между числом ЦАГ-повторов и возрастом дебюта заболевания. У потомков пораженных отцов обнаруживается более тяжелое клиническое течение заболевания. Экспансия числа тринуклеотидных повторов происходит в мужском гаметогенезе.

 

 

 

 

 

 

 

                       Заключение

Таким образом, пренатальное медико-генетическое консультирование семей с моногенными заболеваниями сопряжено с проблемами клинического, методического и этического характера. Мы выделяем заболевания с динамическими мутациями в силу их наибольшей распространенности в якутской популяции и серьезности этических проблем, с которыми сталкиваются как врачи-генетики, так и члены семей, обратившихся за медицинской помощью. В мире продолжаются дискуссии о приемлемости пренатальной диагностики поздноманифестирующих наследственных заболеваний с прерыванием пораженного плода. В условиях развитых технологий западных стран в качестве альтернативы таким семьям все чаще предлагается воспользоваться предымплантационной ДН К-диагностикой. В России единственным методом профилактики моногенных болезней остается пренатальная диагностика. Необходимо выработать определенные алгоритмы пренатального медико-генетического консультирования, основанные на клинических наблюдениях и молекулярно-генетических исследованиях. Соблюдение основных биоэтических принципов, изложенных в международных документах, должно оставаться обязательным. Однако представляется возможным выработать собственные биоэтические правила, адаптированные к региональным и национальным особенностям.

 

 

                                 

 

Источники информации

diabeto / docs / index - 61521. html.page

humbio.ru

med - books.info

Генетика,Врожденные заболевания ( Архив) - компьютерный форум NOWA.CC.

http://www.bio.spbu.ru/faculty/departments/genetics/partners/ott.php?sphrase_id=134837

http://www.medlix.ru/Book/book43.php

Врожденные и наследственные заболевания - Новиков П.В. - Руководство по педиатрии

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

                                       Список литературы