Роль наследственности и среды в наследственной патологии человека

Патогенез

Первичный биохимический дефект известен для  нескольких сотен наследственных болезней. В большинстве случаев он проявляется  усилением, или чаще ухудшением и  даже полной утратой функции соответствующего белка. Наследственные дефекты ферментов (энзимопатии) обычно приводят к снижению или полной утрате активности ферментов, участвующих в обмене (в основном в катаболизме) аминокислот, пуринов  и пиримидинов, углеводов, липидов  и других метаболитов. Известны также  наследственные дефекты некоторых  структурных белков, например, коллагенов; белков, участвующих в свертывании крови; белков системы комплемента; ряда транспортных белков, прежде всего, гемоглобинов; рецепторных белков; пептидных гормонов и некоторых др. Наследственный дефект того или иного белка, как правило, приводит к цепи сложных вторичных реакций, обусловленных нарушенным взаимодействием мутантного белка с другими белками и структурами целостного организма и формированию в конечном счете клинической картины наследственного заболевания. Для большинства наследственных болезней путь от мутантного гена к симптомам наследственной болезни остается неизвестным.

Фенилкетонурия.

Фенилкетонурия - аутосомно-рецессивная болезнь аминокислотного обмена. Клинически фенилкетонурия выделена в самостоятельную форму в 1934 г. А. Фелингом. Патологические проявления связаны с недостаточностью печеночного фермента фенилаланингидроксилазы.

Характерные поражения:

Для поражения опорно-двигательной характерно – арахнодактилия; высокий рост, длинные конечности; деформация позвоночника (сколиоз, грудной лордоз, гиперкифоз); деформация грудной стенки(вдавленная или «куриная» грудь);ненормальная подвижность суставов(гиперподвижность или контрактура); плоская стопа; высокое арковидное небо; недоразвитость верхней вертлужной впадины или мышечная  Поражения глаз, кроме вывиха хрусталика, проявляются также в виде, миопии, большой и уплощенной роговице. При исследовании сердечнососудистой системы выявляются аортальная и митральная регургитация, пролапс митрального клапана, аневризма восходящей части аорты и расслоение аорты. При исследовании нервной системы - уже упомянутая, эктазия твердой мозговой оболочки, включая пояснично-крестцовое менингоцеле, и другие аномалии развития. При несомненном наличии болезни у родственников первой степени родства диагноз можно поставить, если у пациента в двух и более системах есть проявления болезни, включая специфические (вывих хрусталика, расширение и расслоение аорты, эктазия твердой мозговой оболочки). При несомненном отсутствии больных родственников первой степени родства диагноз ставится при условии обнаружения нарушений скелета и вовлечения в патологический процесс еще, по меньшей мере, двух других систем, включая одну с наиболее специфическими проявлениями. Частота синдрома Марфана в популяции равна 1:10000- 1:15000. Популяционных и этнических отличий в частоте и клинической картине болезни не отмечено. Синдром Марфана - типичная аутосомно-доминантная болезнь, хорошо изученная в клинико-генетическом плане. Клинический полиморфизм выражен очень ярко, но причины его неясны. С увеличением возраста отца (особенно после 35 лет) вероятность рождения ребенка с синдромом Марфана повышается.

Общие принципы лечения наследственных заболеваний

Диагноз ряда наследственных болезней, прежде всего тех, для которых неизвестен первичный биохимический или  молекулярно-генетический дефект, основывается на результатах клинического обследования, спецификой которого является синдромологическая направленность. В диагностике наследственных болезней используется также клинико-генеалогический анализ с составлением родословной больного. По характеру родословной в ряде случаев можно сделать заключение о типе наследования заболевания. В диагностике наследственных болезней, в том числе дородовой, для которых известен первичный дефект, используются все современные биохимические, иммунологические, биофизические и другие методы анализа. Разработаны различные методы получения плодного материала для дородовой диагностики, в том числе амниотической жидкости с плодными клетками, ворсинок хориона и кусочков плаценты. Наследственные болезни, сопровождающиеся грубыми пороками развития, все чаще диагностируются пренатально при проведении ультразвукового обследования беременных женщин и плодов.

Все шире в диагностике наследственных болезней (особенно пренатальной) применяются молекулярно-генетические методы. В ряде случаев (например, при недостаточности антитромбина III, гемофилии А и В, фенилкетонурии, - и -талассемии, муковисцидозе и др.) проводят прямой анализ мутантных генов с помощью так называемых молекулярных зондов или других методов. Для молекулярной диагностики наследственных болезней используют также непрямой подход с анализом сцепления разнообразных молекулярных (ДНК) маркеров с мутантной хромосомой. Некоторые наследственные болезни распознаются при сочетании нескольких методов ДНК-диагностики. В целом развитие методов молекулярно-генетического анализа идет быстрыми темпами.

В клинической диагностике наследственных болезней принимают во внимание их общие характерные особенности: 
наличие сходных случаев заболевания в семье и среди отдаленных кровных родственников; 
рецидивирующее, хроническое, длительно неподдающееся лечению течение заболевания; 
наличие редко встречающихся специфических симптомов или их сочетание; 
поражение многих систем и органов; 
наличие более 5 врожденных морфогенетических вариантов, называемых также микроаномалиями развития, признаками дисэмбриогенеза, признаками дисплазии развития, стигмами, которые выходят за нормальные вариации строения органа, но в отличие от пороков развития не нарушают функцию органа; 
врожденный характер заболевания.

Если при таком обследовании точный диагноз не поставлен и остается подозрение на наследственное заболевание, то для диагностики используют специальные генетические методы.

Подробное клинико-генеалогическое обследование семьи позволяет иногда обнаружить закономерности наследования каких-то симптомов.

Цитогенетическое обследование. Показаниями к его проведению являются: 
подозрение на хромосомную болезнь; 
множественные врожденные пороки развития; 
несколько неблагополучных исходов беременности (спонтанные аборты, мертворождения, врожденные пороки развития у детей); 
нарушение репродуктивной функции; 
пренатальная диагностика.

Молекулярно-генетические методы позволяют диагностировать наследственную болезнь на уровне днк (гена). Все многочисленные варианты этих методов основываются на методах технологии рекомбинантной днк или генной инженерии.

Биохимические методы применяют при подозрении на наследственную болезнь обмена веществ. Они могут быть многоэтапными (“просеивающие программы”) или сразу строго направленными на определенную патологию. В биохимической диагностике используют все методы современной биохимии.

Иммуногенетическое обследование больного, его родственников позволяет выявить наследственные иммунодефициты, использовать данные для диагностики методом сцепления генов, оценить совместимость матери и плода, определить прогноз при болезнях с наследственным предрасположением.

Цитологические методы применяются в дифференциальной диагностике кожных болезней, болезней накопления (мукополисахаридозы, муколипидозы).

Метод сцепления генов рекомендуется в тех случаях, когда прямая диагностика невозможна. При этом решается вопрос, унаследовал ли пробанд мутантный ген, если в родословной имеется это заболевание. В основе метода лежит генетическая закономерность совместной передачи генов, локализованных в одной хромосоме (группе сцепления).

Принципы лечения наследственных болезней. С учетом разнообразия типов мутаций, звеньев нарушенного обмена, вовлеченности органов и систем не может быть одинаковых методов лечения для разных форм наследственных болезней. В основе их лечения лежат применяемые и при других болезнях направления – симптоматическое, патогенетическое, этиологическое. Симптоматическое и патогенетическое направления предусматривают использование всех видов современного лечения: лекарственное, диетическое, хирургическое, рентгенорадиологическое, физиотерапевтическое. Полное выздоровление при наследственных болезнях пока невозможно, но лечение их – не такая безнадежная программа с терапевтической точки зрения, как это казалось раньше.

Симптоматическое лечение назначают практически при всех наследственных болезнях, а для многих форм оно является единственным. К тому же оно усиливает положительный эффект патогенетического лечения. Виды симптоматического лечения разнообразны – от лекарственных средств до хирургической коррекции.

Патогенетическое лечение направлено на коррекцию звеньев нарушенного обмена веществ. Если ген не функционирует, необходимо возместить его продукт; если ген производит аномальный белок и образуются токсичные продукты, следует удалить их и возместить основную функцию гена; если ген производит много продукта, то избыток его удаляют.

В клинической практике все шире применяются следующие формы патогенетической терапии: специфические ограничительные диеты, например при фенилкетонурии ограничивают поступление фенилаланина с пищей (ребенка переводят на искусственное вскармливание); при галактоземии исключают галактозу, при болезни рефсума – фитановую кислоту; 
выведение патологических метаболитов из организма. Первичный гемохроматоз, например, лечат повторными кровопусканиями. Накопленные промежуточные продукты обмена можно удалять с помощью лекарств, диализа крови, гемо- и лимфосорбции; 
замещение недостающего продукта (антигемофильный глобулин при гемофилии а, тиреоидные гормоны при гипотиреозе, гидрокортизон при адреногенитальном синдроме); 
индукция ферментов (применение малых доз фенобарбитала при некоторых формах гипербилирубинемии); 
возмещение кофактора (при витаминзависимых состояниях); 
исключение лекарств, вызывающих патологический эффект у носителей мутантных генов (например, антималярийные или сульфаниламидные препараты при недостаточности фермента г-6-фдг); 
пересадка органов и тканей.

Этиологическое лечение, направленное на возмещение гена или подавление его активности, называют генотерапией. Клонированный участок днк, являющийся геном или его активной частью, вместе с регуляторными участками встраивают в векторы и вводят в клетки. Перенос векторов или клонированных участков днк в клетки возможен путем прямой микроинъекции, электропорации, химически опосредованной трансфекции, с помощью вирусов. Такая процедура называется трансгенозом. Выключение действия функционирующего мутантного гена возможно через разные виды супрессии рнк.

Экспериментально обоснованы два вида генотерапии – с помощью трансгеноза зародышевых и соматических клеток.

Генно-инженерные подходы к лечению наследственных болезней на уровне зародышевых клеток основываются на введении заданного гена (участка днк) в оплодотворенную яйцеклетку. Такой трансгеноз успешно осуществлен на экспериментальных и сельскохозяйственных животных. Однако для человека этот подход еще недостаточно биоэтически обоснован, особенно с учетом отдаленных последствий. Поэтому эксперименты на человеческих яйцеклетках, зиготах или эмбрионах запрещены по социально-этическим соображениям.

Генно-инженерное лечение через трансгеноз соматических клеток. Перенос генов в соматические клетки может быть осуществлен ex vivo и in vivo. Взятые из организма клетки печени, костного мозга, лимфоциты могут быть подвергнуты трансгенозу необходимым генетическим материалом и возвращены в организм, где они компенсируют наследственный дефект. Такое лечение уже применено при комбинированном иммунодефиците, вызываемом мутацией в гене аденозиндезаминазы (лимфоциты), болезни гоше (костный мозг), семейной гиперхолестеринемии (клетки печени).

Возможен также прямой трансгеноз, т.е. In vivo, когда вектор с заданной конструкцией гена направлен на клетки-мишени в организме.

Такой подход апробируется уже для лечения муковисцидоза. Аденовирусный вектор с геном трансмембранного регулятора ионов натрия (мутация в этом гене ведет к муковисцидозу) вводят через верхние дыхательные пути, где он проникает в эпителиальные клетки. Вырабатываемый введенным геном белок нормализует транспорт ионов натрия через эпителий слизистой оболочки.

Возможности генотерапии, по-видимому, выходят за пределы лечения только наследственных болезней. В настоящее время ведутся многочисленные исследования по разработке методов лечения злокачественных новообразований, вирусных инфекций, особенно спида, с применением разных подходов генотерапии.

При разработке методов генотерапии и их применении обращают особое внимание на обеспечение безопасности, одновременно и для больного, и для окружающей среды, поскольку в лабораторных условиях создаются новые генетические “конструкции”, ранее не встречавшиеся в природе. Биологическая безопасность генотерапии регулируется соответствующими нормативными (законодательными) актами и биоэтическими комитетами на международном и национальных уровнях. Все виды генотерапии проходят строгую проверку на эффективность и безопасность, включая и те условия, которые применяют при испытании лекарств.

Профилактика наследственных болезней. Первичная профилактика наследственной патологии сводится к тому, чтобы не допустить зачатия или рождения больного ребенка. Вторичная профилактика предусматривает коррекцию проявления болезни после рождения (нормокопирование). Степень экспрессии патологического гена можно уменьшить путем изменения среды (диета, лекарства). Особенно эффективен такой подход при болезнях с наследственным предрасположением.

Существуют следующие направления профилактики наследственной патологии: 1) планирование семьи (первичная профилактика); 2) элиминация патологических эмбрионов и плодов (первичная профилактика); 3) управление пенетрантностью и экспрессивностью (вторичная профилактика); 4) охрана окружающей среды (первичная и вторичная профилактика).