Роль наследственности и среды в наследственной патологии человека

Планирование семьи с генетической точки зрения осуществляется путем медико-генетического консультирования. Этот вид высокоспециализированной медицинской помощи фактически должен быть доступен каждой семье до рождения больного ребенка (проспективное консультирование) и, конечно, обязателен после рождения больного ребенка (ретроспективное консультирование). Наличие больных в родословной также является прямым показанием к медико-генетическому консультированию. Врач-генетик совместно со специалистами клинической диагностики, учитывая результаты лабораторных генетических исследований (цитогенетических, биохимических, иммунологических, молекулярно-генетических), уточняет генетическую ситуацию в семье и дает заключение о риске повторного рождения больного ребенка и необходимости пренатальной диагностики.

Риск, не превышающий 10%, относится к низким, при этом деторождение может не ограничиваться. Риск от 10 до 20% считается риском со средним значением. В этих случаях при планировании деторождения необходимо принимать во внимание тяжесть заболевания и продолжительность жизни ребенка. Чем тяжелее заболевание и чем больше продолжительность жизни больного ребенка, тем больше ограничений для повторного деторождения.

При высоком риске иметь больного ребенка (20% и выше) рекомендуется воздерживаться от дальнейшего деторождения. Таким образом, все унаследованные (не спорадические) случаи рождения ребенка с доминантным и рецессивным заболеванием относятся к высокому риску повторного рождения больного ребенка.

Решение о зачатии, пренатальной диагностике или деторождении, естественно, принимает семья, а не врач-генетик. Задача врача-генетика – определить риск рождения больного ребенка и разъяснить семье суть рекомендаций, которые не должны быть директивными, и помочь принять решение.

Показаниями к медико-генетическому консультированию являются: 
подозрение на наследственную или врожденную патологию (диагностика или дифференцированная диагностика); 
наличие наследственной болезни у пациента (прогноз течения заболевания); 
изменения репродуктивной функции у женщин и мужчин (бесплодие, первичные нарушения овариального цикла, аномалии развития половых органов, повторные самопроизвольные выкидыши, мертворождения); 
рождение ребенка с врожденным пороком развития или наследственным заболеванием (прогнозирование наследственной патологии у будущих детей); 
наличие в семье наследственного заболевания (прогнозирование болезни у здоровых родственников или будущих детей); 
возраст супругов (женщины после 35 лет, мужчины после 45 лет) при планировании деторождения; 
кровнородственный брак (до троюродных братьев и сестер); 
химические и радиационные мутагенные воздействия.

Элиминация патологических эмбрионов и плодов (прерывание беременности) проводится после пренатальной диагностики, которая является в настоящее время наиболее распространенным методом первичной профилактики. Пренатальную диагностику проводят после медико-генетического консультирования. Методы пренатальной диагностики делят на неинвазивные и инвазивные.

К неинвазивным методам относится ультразвуковое исследование. Задержка развития эмбриона и плода возможна при наследственной патологии, обнаружить которую можно с 8-10-й недели беременности. На 18-24-й неделе беременности ультразвуковое исследование выявляет многие врожденные и наследственные пороки развития – редукцию конечностей, анэнцефалию, спинномозговую грыжу.

К неинвазивным методам относится также исследование альфа-фетопротеина, хорионического гонадотропина, неконъюгированного эстриола в сыворотке беременной. При наличии у плода спинномозговой грыжи, анэнцефалии или синдрома дауна концентрация этих веществ изменяется (одних – повышается, других – понижается). Эти методы являются ориентировочными, иногда их называют просеивающими (скрининговыми).

Инвазивные методы позволяют диагностировать болезнь точно. Суть их сводится к взятию клеток (или тканей) плода для цитогенетического, биохимического, молекулярно-генетического, морфологического исследования, с помощью которых диагностируются все хромосомные болезни и около 400 генных болезней.

Клетки (или ткани) плода берут различными способами и в разные сроки беременности: 
биопсия (или аспирация) хориона или плаценты – 7-11-я неделя; 
амниоцентез и забор амниотической жидкости с клетками – 15-16-я неделя; 
кордоцентез и забор крови плода – 18-22-я неделя; 
биопсия кожи, мышц – 16-22-я неделя.

Успехи молекулярной генетики позволили начать разработку методов преимплантационной диагностики. От оплодотворенной in vitro яйцеклетки на ранних стадиях дробления (8-18 клеток) отделяют 1-2 клетки, по которым можно поставить диагноз.

Показаниями к пренатальной диагностике являются: 
возраст женщины старше 35 лет, мужчины старше 45 лет; 
рождение ребенка с хромосомной или генной болезнью; 
наличие сбалансированной транслокации у кого-либо из родителей; 
гетерозиготность обоих родителей по генным болезням.

Управление пенетрантностью и экспрессивностью основывается на знании патогенеза заболевания и применении методов так называемого профилактического лечения. Суть такого управления сводится к доклиническому выявлению пациентов и профилактическому их лечению.

Просеивающие (скринирующие) программы выявления наследственной патологии у новорожденных применяют в настоящее время для диагностики фенилкетонурии, гипотиреоза и адреногенитального синдрома. В некоторых странах диагностируется также галактоземия. При фенилкетонурии и галактоземии ребенка переводят соответственно на бесфенилаланиновую или безгалактозную диету. При гипотиреозе или адреногенитальном синдроме назначают замещающую гормональную терапию.

Разрабатываются методы преконцепционной профилактики. Соответствующая подготовка организма матери (например, витаминизация) до зачатия и в ранние сроки беременности уменьшает вероятность рождения ребенка с врожденным пороком развития.

Доклиническое обнаружение носителей “молчащих” аллелей, проявляющих свое патологическое действие только под влиянием определенного фактора, дает возможность предупреждать патологию путем исключения “разрешающих” факторов (чаще всего лекарств).

Охрана окружающей среды способствует как первичной, так и вторичной профилактике. Исключение мутагенов (часто они являются и канцерогенами, и тератогенами) из среды обитания человека уменьшит мутационный процесс, а следовательно, и частоту наследственной патологии за счет новых случаев. Разработаны методы проверки факторов окружающей среды на мутагенность. Их применение должно быть обязательным для лекарств, пищевых добавок, пестицидов и других химических средств, широко используемых в системе гигиенической регламентации факторов окружающей среды.

Лечение моногенных наследственных болезней является либо патогенетическим (когда известен первичный биохимический дефект), либо симптоматическим (достаточно эффективно при ряде наследственных болезней, сопровождающихся врожденными пороками развития). Патогенетическое лечение  в одних случаях связано с  введением в организм недостающих  продуктов мутантного гена (фактора VIII свертывания крови при гемофилии А, нормальных клеток, являющихся продуцентами нормальных ферментов при некоторых болезнях и т. д.). В других случаях оно сводится к исключению из продуктов питания патологически накапливающихся метаболитов — субстрата мутантного фермента (диета без фенилаланина при фенилкетонурии, без галактозы при галактоземии), или к введению больших доз кофакторов (например, витамина B6 при гомоцистинурии), восстанавливающих функции мутантного фермента, и т. д. В настоящее время эффективные методы лечения разработаны для примерно 30 наследственных болезней обмена веществ, а также для ряда других наследственных болезней.

Генная  терапия, т. е. исправление дефекта  на генном уровне с помощью введения чужеродной ДНК, содержащей нормальный ген, уже начала применяться для  лечения наследственных болезней, но она еще далека от широкого практического  применения.

Основным  способом профилактики наследственных болезней является медико-генетическое консультирование. Оно направлено, как правило, на предупреждение появления  новых случаев наследственных болезней в семьях и поэтому существенно  не влияет на частоту наследственных болезней в популяции. Более эффективным  методом профилактики наследственных болезней среди населения является выявление в популяции всех супружеских  пар — носителей некоторых  рецессивных генов с последующим  осуществлением пренатальной диагностики заболевания у плода (проводится при серповидноклеточной гемоглобинопатии, -талассемии в ряде стран, болезни Тея-Сакса среди евреев-ашкенази в США) либо массовое обследование беременных женщин с целью пренатальной диагностики различных врожденных пороков развития.

Медицинские последствие мутационного груза

Мутационный груз – это уменьшение средней  приспособленности популяций, вызванное  непрерывным возникновением вредных  мутаций. Мутационный груз является составляющей частью общего генетического  груза. 

Генетический груз проявляется, как  бесплодие и спонтанные аборты, выкидыши и мертворождения, врожденные пороки и умственная отсталость. Он определяет риск гемолитической болезни новорожденных, проявления несовместимости матери и плода по ряду антигенов. Суммарная частота моногенных наследственных болезней пока не может быть точно оценена, колеблется в зависимости от уровня диагностических возможностей и различна в разных этнических группах. Отдельно взятые моногенные наследственные болезни редки, но по закону больших чисел наследственные болезни

вносят  существенный вклад в общую патологию  человека. В целом  суммарная частота моногенных наследственных болезней в европейских популяциях может достигать 10%, и не менее 10% приходится на болезни, наследуемые полигенно. 

Пока  не существует общепринятой классификации  наследственных болезней. В общем  виде рабочая классификация наследственных и генетически детермированных болезней может быть представлена в следующем виде:                                1.Моногенные наследственные болезни, обусловлены наследуемой мутацией единственного гена.                                                          2.Болезни, связанные с аддитивными мутациями нескольких генов, из которых одна может быть доминирующей - полигенно наследуемые заболевания, решающую роль в развитии которых играют неблагоприятные факторы внешней среды.             3.Болезни, обусловленные хромосомными и генными мутациями соматических клеток; они не наследуются, но могут проявляться как хроническая нервно-психическая и соматическая патология.

Болезни, возникающие в результате сочетания мутаций генов половых  и соматических клеток (мутации онкогенов, генов иммунопатологии).             5.Болезни, связанные с мутациями митохондриальных генов (внеядерное материнское наследование).

6.Болезни,  характеризующиеся девиантным неменделевским наследованием (оба рецессивнх мутантных гена наследуются от одного родителя).  

Значительное  число моногенных наследственных болезней создает серьезные трудности  при их диагностике. Во многих случаях  постановка точного диагноза требует  использования сложнейших аналитических  или молекулярно-генетических методов. Основные сложности состоят в  связи с существованием так называемой

генетической гетерогенности наследственных болезней. Генетическая гетерогенность заключается в сходстве клинических признаков и проявлений нескольких болезней, обусловленных различными генными мутациями. Например, по клиническим признакам не всегда возможно различить синдром Марфана и гомоцистинурию. Поликистоз почек может быть связан с мутацией аутосомно-доминантного или аутосомно-рецессивного гена. С другой стороны, дифференциальный диагноз осложняет клинический полиморфизм наследственных болезней, неполное проявление даже типичных признаков, стертые формы болезней, разная локализация патологических процессов. Например, муковисцидоз может проявиться как мекониальный илеус у новорожденных, хронический воспалительный процесс в легких, как синдром мальбсорбции или как

хроническая печеночная недостаточность.Осложняют диагностику фенокопии наследственных болезней, т.е. приобретенные заболевания со сходной клинической  картиной. В частности, тяжелые формы рахита представляют собой фенокопии наследственного фосфат-диабета. Признаки значительного числа наследственных болезней редко повторяются во врачебной практике. Кроме того, огромный перечень  известных наследственных болезней не может храниться в памяти врача, в связи с этим необходимы справочно-диагностические системы, собирающие огромный объем сведений о признаках наследственных болезней.

Вывод

Генетика - сравнительно молодая наука.  Но перед ней  стоят очень серьезные для человека проблемы.  Так генетика очень важна для решения многих медицинских вопросов,  связанных прежде всего с  различными наследственными болезнями нервной системы (эпилепсия,  шизофрения), эндокринной системы (кретинизм), крови (гемофилия, некоторые анемии), а также существованием целого ряда тяжелых дефектов в строении человека: короткопалость, мышечная атрофия и другие. С помощью новейших цитологических методов, цитогенетических в частности,  производят широкие исследования генетических причин различного рода заболеваний,  благодаря чему существует новый раздел медицины - медицинская цитогенетика.