Изучение влияния селенсодержащих соединений на системную гемодинамику и мозговой кровоток

 

Метаболизм головного мозга  носит аэробный характер и для  обеспечения жизнедеятельности  и анатомической целостности  его структуры мозгу необходимо до 20% всей циркулирующей крови и 25% всего кислорода. Этим определяется такой высокий кровоток, высокий уровень потребления кислорода, многоуровневая, дублированная система регуляции мозгового кровообращения и механизмы компенсации при поражении одного или нескольких бассейнов кровоснабжения. При полном прекращении поступления кислорода и глюкозы, вследствие нарушения кровотока или при других причинах через 1-3 секунды происходит потеря сознания, через 4-6 минут необратимая гибель мозга. Период 4-6 минут критический. При этом последующая перфузия не приводит к восстановлению кровотока на различных территориях мозга вследствие перекрытия капиллярного отдела микроциркуляторного русла. Перемещение крови происходит из областей мозга, менее активных в функциональном отношении, в области с интенсивной деятельностью. Величина локального кровотока в это время значительно повышается в одних областях, снижаясь одновременно в других на фоне стабильного или, реже, несколько увеличенного кровотока в мозге в целом. Но этот критический период в 4-6 минут может расширяться до десятков минут при переохлаждении и наличии в организме седативных веществ (барбитураты, нейролептики, транквилизаторы). Следует отметить, что при падении парциального давления кислорода ниже 65 мм рт.ст. нарушается синтез медиаторов и начинаются изменения сознания [80]

 

 

1.2 Роль селена в организме

 

 

Селен является эссенциальным микроэлементом для человека и животных. Он является одним из биологически важных микроэлементов, присутствующих в организме человека и участвующих в метаболических, биофизических и энергетических реакциях организма, обеспечивающих жизнеспособность и функции клеток, тканей, органов и организма в целом. Особенно важна роль селена для функциональной активности таких органов как сердце, печень, почки и др.

 

Селен – элемент 4 группы главной  подгруппы периодической системы  Менделеева, во многом повторяющий химические свойства серы. Селен способен замещать серу в серосодержащих аминокислотах с образованием селеноаминокислот, которые активнее в биологическом отношении, и являются более сильными протекторами ионизирующей радиации, чем серосодержащие аминокислоты. Кроме того, селеноаминокислоты способствуют уменьшению количества свободных радикалов, нарушающих активность и свойства ферментов и аминокислот [81, 82, 83].

 

Селен поступает в организм человека из почвы с продуктами растениеводства и животноводства, что определяет зависимость уровня обеспеченности микроэлементом от геохимических условий проживания.

 

Однако не весь селен почвы доступен для растений. Так, в кислых, сильно заболоченных почвах биодоступность микроэлемента  низка, хотя общее содержание может быть и значительным [83].

 

С учётом того, что оптимальный  уровень потребления селена, соответствующий  максимальной активности глютатионпероксидазы (GPX) тромбоцитов или содержанию селена в сыворотке крови 115-120 мкг/л, составляет 120 мкг/сут, установленные концентрации селена соответствуют умеренной обеспеченности населения микроэлементом на большинстве исследованных территорий, причём ни в одном из регионов не зарегистрированы случаи глубокого дефицита селена – содержание в сыворотке крови менее 50 мкг/л. В России средние концентрации селена в сыворотке составляют от 62 мкг/л на западе, до 145 мкг/л на востоке [81, 84, 85].

 

У растений важнейшей химической формой селена является селенометионин. Большая  часть селена в животных тканях присутствует в виде селенометионина и селеноцистеина [86].

 

Биохимические функции селена определяют селенсодержащие белки (СБ). Недостаток микроэлемента может приводить  к нарушению клеточной целостности, изменению метаболизма тиреоидных гормонов, активности биотрансформирующих ферментов, усилению токсического действия тяжёлых металлов, повышению концентрации глютатиона в плазме [87, 88].

 

Характерной особенностью СБ млекопитающих является то, что они, по-видимому, связаны  с окислительно-восстановительными процессами, проходящими внутри клетки и вне ее [89]. К настоящему времени охарактеризованы 12 СБ, содержащих в активном центре селен [90].

 

- GPX1 (cCPX) –  клеточная глутатионпероксидаза  – предполагается её наличие  во всех клетках организма  млекопитающих, по-видимому используется как селеновое депо, антиоксидант.

 

- GPX2 (CPX-СI) –  локализуется в клетках эпителия  желудка

 

- GPX3 (рCPX) –  межклеточная GPX или GPX плазмы, контролирует  уровень перекисей вне клетки, функция фермента не выяснена, однако показано, что активность рCPX восстанавливается быстрее, чем cCPX, что может говорить о большей значимости этого фермента.

 

- GPX4 (РНCPX) –  фосфолипид, локализуется в основном  в семенниках, однако найден в  мембранах, цитозоле. Восстанавливает  гидроперикиси холестерина, его эфиров, фосфолипидов, играет важную роль в репродуктивной системе мужчины [91].

 

- ID – группа 3 оксидоредуктаз, регулируют активность  тироксина. В экспериментах на  животных показано, что одновременный  дефицит селена и йода приводит  к более сильному гипотиреоидизму, чем дефицит одного йода. Некоторые авторы предполагают, что кретинизм у новорожденных может быть следствием комбинированного дефицита этих 2 элементов у матери [87].

 

- ID1 – фермент, участвует в  метаболизме тироксина и трийодтиронина. Это микросомальный фермент локализован  в печени, почках, щитовидной железе  и ЦНС.

 

- ID2 – катализирует превращение  тироксина в трийодтиронин

 

- ID3 – дезактивурует тироксин  и трийодтиронин, локализован в ЦНС, коже, плаценте. Участвует в метаболизме энергии [92].

 

- TR млекопитающих – основная  функция – катализирует NADPH –  зависимое восстановление в цитозоле.

 

- SPS2 – фермент, катализирует  АТФ-зависимую активацию селена  с образованием селенофосфата.

 

- SelP – гликопротеин, может выполнять  роль антиоксиданта и селенового  депо. Быстро синтезируется при  введении селеновых добавок. Участвует  в дезактивации тяжёлых металлов.

 

- Селенопротеин W (SelW) – межклеточный  белок, присутствует во многих тканях преимущественно в мышцах и мозге. Предполагается его участие в окислительно-востановительных реакциях, влияние на развитие онкологических заболеваний.

 

Данные изотопного анализа и  результаты теоретических исследований позволяют предполагать, что в организме млекопитающих может насчитываться от 20 до 100 СБ [93].

 

Повышение заболеваемости раком и  сердечно-сосудистыми заболеваниями  при дефиците селена, бесплодие у  мужчин и увеличение риска смерти от СПИДа могут быть связаны со снижением биосинтеза СБ и нарушением соответствующих биохимических процессов [81].

 

Согласно современным представлениям, общей регулируемой формой селена в  организме является селенид, который  образуется из селеноцистеина под действием Sec-β-лиазы [94, 95]. Предшественником селеноцистеина может являться селенометионин. Неорганический селен (селенит) реагирует с восстановленной формой глутатиона (GSH) также с образованием селенида [96]. Последний частично включается в биосинтез СБ и тРНК в результате реакции с селенфосфатсинтетазой (SPS), частично экскретируется из организма преимущественно в виде метилированных форм с мочой и дыханием [97, 98]. Фосфорилирование селенида осуществляется с участием АТФ [99]. Регулирование реакции фосфорилирования селенида определяет возможность депонировать селен – явление, наблюдаемое при дефиците микроэлемента. Ингибирование реакции приводит к увеличению концентрации селенида и как следствие, к увеличению экскреции селена. Эта ситуация наблюдается, когда селен доступен в количествах больших, чем необходимо для синтеза селенопротеинов [100, 101].

 

Абсорбирование селена организмом происходит в тонкой кишке, среди  сегментов которой несколько  большую скорость транспорта обеспечивает двенадцатиперстная кишка, откуда низкомолекулярные  формы селена способны перейти в кровь уже через 1 минуту после поступления в кишку [102]. Абсорбция селенита натрия происходит отлично от органических соединений. Экспериментальные данные указывают на то, что селен вступает в неферментативную реакцию с GSH с образованием селенидиглутатиона [103], который может служить субстратом для γ-глутамилтрансферазы и таким образом переносится через мембраны клеток. Поскольку селеновый статус экспериментальных животных почти не влияет на величину абсорбирования вводимого селенита [103], следует предположить, что для этого соединения регуляторный механизм абсорбции отсутствует. Количество и распределение СБ в органах и тканях млекопитающих зависит от специфичности их экспрессии, селенового статуса организма, длительности приёма селена и химической формы селена в рационе [104].

 

При дефиците селена уровень СБ снижен, однако включение микроэлемента  осуществляется в первую очередь  в наиболее важные белки и ткани  – репродуктивные и эндокринные  органы, мозг. Скелетные мышцы и  сердце снабжаются селеном медленнее [99]

 

M. Wenzel и соавт. (1971) определили биологические  полупериоды существования селена  в тканях. В частности, для мышц  этот срок составил 100 сут, для  печени – 50 сут, почек –  32 сут и для сыворотки крови  – 28 сут.

 

В условиях выхода из селендефицитного состояния активность GPX-GI достигает максимума уже через 10 часов после начала введения селена, тогда как активность cGPX начинает возрастать только через 24 часа и не достигает максимума даже через 3 дня [105].

 

Гомеостатическое регулирование уровня селена в различных органах и тканях приводит к тому, что при введении высоких доз селена уровень СБ превышает достигаемый при адекватном потреблении. У человека активность pGPX достигает максимума при потреблении всего 50 мкг селена в сутки [106].

 

При введении селенита натрия животным в высоких дозах не наблюдали  увеличения активности фермента, несмотря на значительное возрастание концентрации микроэлемента в плазме и эритроцитах, но отмечали даже некоторое его снижение [107].

 

При снижении общего содержания селена в плазме и эритроцитах увеличивается доля PHGPX, а в эритроцитах возрастает уровень сGРХ и гемоглобина [108].

 

После введения радиоактивного селена значительная его часть связывается  белками плазмы крови. При этом оказалось, что эритроцитам в данном процессе принадлежит ведущая роль, так как 75Se в виде селенита чрезвычайно быстро, в пределах нескольких секунд проникает через их мембраны [McMurray C.H., Davidson W., 1974]. Уже через 1-2 минуты в эритроцитах концентрируется 50-70% всего селена крови. На модели in vitro показана временная зависимость перераспределения селена между элементами крови. Есть основания полагать, что к 4 минуте концентрация микроэлемента достигает максимума. Затем в течение 15-20 мин почти весь селен выходит из эритроцитов, связываясь сначала с альбуминами, а затем с глобулинами плазмы крови [81, 109].

 

В эритроцитах присутствует селеновый  «насос» у человека и ряда животных [Wright P.L., Bell M.C., 1963; K.J., Hidiroglou M. 1972; Sandholm., 1975]. Под влиянием системы глутатион – глутатионпероксидаза селенит подвергается превращению с образованием комплекса селена с глутатионом. При последущем восстановлении селен катализирует транспорт электронов к кислороду. Выйдя из эритроцита, возможно, в составе селеноглутатионового комплекса, этот микроэлемент фиксируется в белках плазмы. Кроме того, сниженная активность глутатионпероксидазы в эритроцитах, по-видимому, способствует образованию окислительных форм белков, например гемоглобина (HbSSG). Дефицит селена может приводить к гемолизу эритроцитов [109].

 

У соединений селена выявлена различная  биодоступность. Установлено, что селен, содержащийся в большинстве исследованных  соединений обладает меньшей биодоступностью  по сравнению с селенитом натрия [110].

 

Селен выводится из организма в основном с мочой, фекалиями и выдыхаемым воздухом (чесночный запах). Среди путей выведения доминирующим является первый, а последний характерен при остром и хроническом отравлении. При токсикозах альтернативным путём выведения селена можно считать его накопление в волосах и ногтях [100].

 

Концентрация селена в моче в  течение суток значительно меняется, однако большая часть вводимого  селена экскретируется в течение 24 часов [101], что позволяет использовать этот показатель в качестве критерия обеспеченности селеном, т.к. он хорошо коррелирует с уровнем потребления этого микроэлемента. Обычно этим путём выводится около 40-50% потребляемого селена, однако в некоторых случаях эта величина может достигать 60%. В зависимости от потребляемой дозы концентрация селена в моче может варьировать от 0,9 мкг/л (эндемические зоны Китая) до 3900 мкг/кг (Венесуэла) [111].

 

Фактором, влияющим на уровень выведения, является химическая форма селена. Обычно неорганические соли легче выводятся  из организма, что делает их более безопасными при потреблении, чем органические соединения. Есть данные, свидетельствующие о низком уровне выведения органических форм селена и, следовательно, о наибольшей опасности отравления при потреблении аномально высоких доз [112].

 

У здоровых добровольцев в нагрузочном тесте при ежедневном двукратном увеличении уровня потребления микроэлемента приём селенита натрия в дозах 100 – 800 мкг/сут. приводит к активной экскреции избытка селена с мочой, достигающей 80-90% от величины потребления.

 

При приёме препаратов органического  происхождения предел выведения  селена с мочой достигается при  дозе 400 мкг/кг [81, 113].

 

Дефицит селена вызывает ряд эндемических заболеваний у человека и животных. «Беломышечная» болезнь (алиментарная мышечная дистрофия) характеризуется очаговой дегенерацией различной степени тяжести и некрозом скелетной и сердечной мышц невоспалительного характера, она предупреждается включением в рацион селена [81]. Патоморфологические изменения при этом заболевании характеризуются глубокими нарушениями скелетных мышц и миокарда. В частности, наблюдается пёстрая патогистологическая картина за счёт неравномерного полнокровия, дистрофических и некробиотических изменений кардиомиоцитов, нередко с явлениями дистрофического обызвествления. По мнению А.П. Авцына (1972), белая окраска мышц обусловлена исчезновением миоглобина и вторичным коагуляционным некрозом миоцитов. Изменения миокарда и скелетных мышц имеют дегенеративно-некробиотический характер. Болезнь «Кешана» представляет собой эндемическую фатальную кардиомиопатию, для которой характерны аритмии, увеличение размеров сердца, фокальные некрозы миокарда, за которыми следует сердечная недостаточность. У больных, страдающих данной болезнью выявляются аномалии мембран эритроцитов. В эритроцитах больных детей уровень селена, активность Na+, К+-АТФазы, текучесть липидов и их мембран отличаются от показателей детей контрольной группы, проживающих в том же регионе [114, 115, 116, 117, 118, 119].