Изучение влияния селенсодержащих соединений на системную гемодинамику и мозговой кровоток

 

При проведении в Финляндии в  течение 5 лет эпидемиологических исследований на 11000 мужчин и женщин в возрасте 35-59 лет было установлено, что за этот период 252 перенесли инфаркт миокарда и 131 умерло от сердечно-сосудистых заболеваний. Во всех случаях уровень селена составил 52 мкг/л, в контроле 55 мкг/л. Ряд работ проведённых в ещё в 80-х годах продемонстрировал, что при концентрации селена в сыворотке ниже 0,4 мкмоль/л вероятность возникновения инфаркта миокарда увеличивается в 7 раз, а при содержании 0,4-0,6 мкмоль/л – в 3 раза [120].

 

В другом исследовании, проведённом в тех же условиях, для группы умерших уровень селена составил 62 мкг/л. В контроле 68 мкг/л. Относительный риск смерти при концентрации селена в плазме менее 45 мкг/л составил 3.2 [121].

 

В районах Центральной Африки, дефицитных одновременно по селену и йоду зарегистрирован эндемический микседематоидный кретинизм [122].

 

Экспериментальные и клинические  исследования показали, что этиология  кистозного фиброза поджелудочной  железы (муковисцидоз) обусловлена  дефицитом ряда элементов, особенно селена, в перинатальном периоде. Это заболевание распространенно среди детей младшего возраста. Кроме того, при дефиците селена наблюдается алиментарный гепатоз - некротические изменения печени, обширный отёк и отложение цероидного пигмента в жировой ткани и очаговая и диффузная инфильтрация в кишечнике, желудке, брыжейке и регионарных лимфатических узлах - идиопатическая эозинофильная инфильтрация [81, 123].

 

Первые сведения о селене связаны  с проявлениями его токсичности, обусловленной аномально высоким потреблением. Выделяют несколько степеней токсичности [124, 125].

 

Острая токсичность проявляется  при кратковременном потреблении  высоких доз селена и быстро приводит к смерти. Признаки: чесночное дыхание, летаргия, избыточное выделение слюны, дрожание мышц, миокардит и т.д.

 

Подострая токсичность связана  с потреблением высоких доз селена в течение значительного времени. Признаки: слепота, атаксия, дезориентация, затруднение дыхания [125].

 

Хронический селеноз развивается  при потреблении умеренно-повышенного количества селена в течение нескольких недель или месяцев [114, 127].

 

Оценка степени токсичности  соединений селена для человека затрудняется отсутствием селективного и чувствительного  индикатора избыточного поступления  селена в организм человека. Одним из возможных показателей является алопеция и изменение ногтей, а также преимущественное накопление селена эритроцитами по сравнению с плазмой [115].

 

Безопасный и достаточный уровень  суточного потребления селена составляет 50 – 200 мкг/сут. Минимальная потребность в селене установлена по данным для эндемических регионов Китая: наименьшая величина потребления микроэлемента, при которой не наблюдалось развитие болезни Кешана, составила 19 и 14 мкг/сут для мужчин и женщин соответственно [117].

 

Физиологическая потребность в селене установлена по показателю потребления, обеспечивающему максимальную активность GPX плазмы. Для жителей биогеохимических провинций Китая с глубоким дефицитом селена эта величина составляет 40 мкг/сут [117]. Для европейцев этот уровень составляет 70 мкг для мужчин и 55 мкг для женщин [127, 138].

 

В Финляндии с учётом многолетнего опыта использования обогащённых  селеном удобрений предполагается значительно более высокий уровень  потребления селена, отвечающий физиологической  потребности, а именно 120 мкг/сут, этому значению соответствует максимальная активность GPX тромбоцитов [85].

 

При расчёте РД (референт дозы) исходя из данных полученных при изучении эндемического селеноза в Китае  берут 853 мкг/сут при массе тела 55 кг. Введение дополнительного коэффициента (х3) для учёта индивидуальной чувствительности даёт значение 5 мкг селена на 1 кг массы тела в сутки, что соответствует 350 мкг/сут при массе тела 70 кг [85, 111, 116, 128].

 

 

1.3 Фармакологическая характеристика  селенсодержащих соединений

 

 

Биологические функции селена огромны. Антиоксидантные свойства селена определяют перспективность использования  препаратов микроэлемента при оксидантном  стрессе. Окислительное повреждение  тканей играет ключевую роль в развитии многих заболеваний: атеросклероза, ишемической болезни сердца, диабетических ангиопатий, нейродегенеративных и аутоиммунных заболеваний, рака, лучевой болезни [129, 130, 131, 132], псориаза [134], ожогов [135], катаракты [136, 137] и др. Для фармакологической коррекции окислительного стресса широко используются антиоксиданты различной химической природы. По мнению В.Г Зайцева, О.В. Островского, В.И. Закревского наибольшие перспективы клинического применения имеют представители групп катализаторов и ловушек радикалов. Антиоксиданты – катализаторы не расходуются в ходе защитных реакций, а значит, могут быть использованы в существенно меньших дозах, чем АО других групп. Их эффект в организме будет сохраняться более длительное время, а вероятность побочного действия у них гораздо меньше. Кроме того, пока нет данных о возможности проявления АО данной группы прооксидантного действия в условиях близких к физиологическим. Наибольшие перспективы в медицинском применении имеют имитаторы глутатионпероксидазы, к которым относят селенсодержащие соединения. Известно, что ГП катализирует превращение опасных для организмов гидропероксидов (ROOH) и Н2О2 в инертные гидроксисоединения (RОН) и воду соответственно при участии глутатиона. Глутатионпероксидаза – первый селеносодержащий фермент, найденный в организме млекопитающих. Фермент не обладает строгой специфичностью по отношению к перекисям и нуждается в качестве кофактора в глутатионе, который в ходе ферментативной реакции подвергается окислению:

 

 

Н2О2 + 2GSH → H2O + GSSG

 

ROOH + 2GSH → ROH + H2O + GSSG

 

 

В этой реакции электрон переносится  на перекись не с восстановленного глутатиона, а с селенола, который  при этом переходит в селенистую кислоту, а затем последняя регенерирует в селенол восстановленным глутатионом. Имитаторы ГП эффективны в основном для снижения интенсивности ПОЛ [81].

 

Изучение терапевтического влияния  селена на течение экспериментального инфаркта миокарда у крыс позволило  чётко установить его благотворное действие [Кактурский Л.В., 1986]. Заживление инфаркта миокарда продемонстрировано в эксперименте на крысах, у которых инфаркт воспроизводили лигированием венечной артерии (120 животных). В течение недели после инфаркта крысам подкожно вводили водный раствор селенита натрия из расчёта 30 мкг/кг в сутки. Для потенцирования эффекта селена одновременно внутримышечно вводили α-токоферол в дозе 50 мг/кг в сутки. Крыс забивали через 2 ч, 1, 3, 7, 14, 30 суток. У леченых крыс отмечено уменьшение зоны инфаркта миокарда, особенно выраженное в ишемической стадии (4,52% против 31,7% в контроле, р<0,001). Величина зоны инфаркта коррелировала с уровнем перекисного окисления липидов в этой же зоне, определявшимся хемолюминисцентным методом. Гистостереометрически показано ускорение созревания гранулоцитарной ткани у леченых животных. Это выражалось увеличением числа клеток фибропластического ряда и уменьшением доли сегментоядерных лейкоцитов. Во внешней зоне инфаркта в отличие от контроля под влиянием селена отмечены нормальная активность оксидоредуктаз, а также сохранность ультраструктурной организации кардиомиоцитов, т.е. отмечен протективный эффект селена на кардиомиоциты на гисто- и ультраструктурном уровне. Сформированная на 30-е сутки постинфарктная зона у нелеченых животных имела рыхлое строение, а у крыс, получавших селен, - компактное строение со значительным содержанием мышечных элементов.

 

Из приведённых данных видно, что  незначительное понижение селенового статуса ведёт к тяжелым нарушениям сердечно-сосудистой системы. В экспериментах  показано, что процент постишемического восстановления механической функции сердца в группе с добавлением селена выше, а показатели дегенерации ткани вследствие ишемии ниже по сравнению с контролем.

 

30-летние исследования А.Н. Кудрина  и соавт. убедительно доказывают, что селенит натрия можно рассматривать в качестве регуляторного элемента жизнедеятельности клеток. Авторами показана выраженная эффективность селенита натрия при инфаркте миокарда. Наибольшее торможение ПОЛ и протекторное действие на мембраны кардиомиоцитов обнаружила комбинация селенита натрия и α-токоферола вследствие потенцирования эффектов. Под влиянием этих ингибиторов ПОЛ динамика выздоровления ускорялась при уменьшенных размерах рубца за счёт ограничения поражения миокарда в околоинфарктной зоне. Кроме того Кудриным и соавторами получены данные согласно которым селенит натрия и органические соединения селена способны устранять различные формы аритмий и смертельную фибрилляцию сердца, вызаваемую хлоридом кальция и гистамином. Авторы делают заключение, что селенит натрия, α-токоферол, убихинон и особенно их комбинации являются главной антиоксидантной системой организма, защищающей его от мембранной патологии при ишемии, гипоксии, ионизирующем излучении, интоксикации ССl4, дистрофии [4, 138, 139].

 

По данным С.М. Николаева селенит  натрия предохраняет миокардиальные клетки от разрушения, ограничивает периинфарктную зону, уменьшает размеры рубцов [3]. М.Д. Савиной и А.Н. Кудриным выявлен антиаритмический эффект селенита натрия на экспериментальных моделях аритмий [4]. Т.А. Венцславская и д.р. изучали эффекты препарата пипередин-этил-селенофена при экспериментальной аритмии сердца. Антиаритмическая активность сравнивалась с изотином (верапамил). Выявлено противоаритмическое действие вещества. Было установлено, что изоптин и пипередин-этил-селенофен, применённые в дозе 1 мг/кг для лечения нарушений ритма сердца, вызванных кальция хлоридом в дозе 125 мг/кг, вызывают во всех случаях лечебный эффект. При этом пиперидин-этил-селенофен восстанавливает ритм и его регуляторные механизмы значительно быстрее, чем изоптин. Выявлено кардиопротекторное действие селена на модели хронической нагрузки железом у мышей [140].

 

В эпидемиологических исследованиях  отмечена обратная корреляция между  уровнем селена в плазме и риском развития коронарной болезни сердца и атеросклероза. Снижение уровня селена в плазме коррелировало с увеличением свертываемости крови и повышением синтеза предшественников агрегации – эйкозаноидов, таких как тромбоксан А2 и лейкотриены [141].

 

Селен оказывает влияние на биосинтез  простагландинов. Отмечено значительное увеличение времени свертывания крови у людей, потреблявших ежедневно 700 мкг селена в виде селенита натрия в течение 6 недель [142]. Другой аспект влияния селена на метаболизм простагландинов – защита простагландиндегидрогеназы, ключевого фермента деградации простагландинов. При нормобарической гипероксии, активность этого фермента снижается, благодаря чему наблюдается сосудосуживающий эффект. Такая защита может быть осуществлена введением в диету крыс витамина Е в дозе 600 МЕ/кг (сохраняется около 50% активности простагландиндегидрогеназы ткани лёгких при кислородной экспозиции) или селена в дозе 100 мкг/кг массы тела [143].

 

Показано, что эндотелиальные клетки с высоким содержанием селена не ингибируют агрегацию тромбоцитов в присутствии ацетилсалициловой кислоты [144].

 

Б.И. Левшин выявил нормализующее влияние  селенита натрия, селенофена 5, селенофена 6, на изофермент ЛДГ5 и общую активность ЛДГ сыворотки крови. Препараты  селена оказывают положительное  влияние на показатели белкового, жирового и углеводного обмена при токсическом гепатите. Лечебно-профилактическое введение селенита натрия способствует некоторому ускорению регенерационных процессов в печени после её прижизненной частичной экстирпации, о чём свидетельствует более быстрое нарастание и увеличение содержания гликогена в печени [139, 145, 146, 147]. К.О. Шарипов выявил влияние органических производных селена в регуляции антиокислительных процессов в печени при экспериментальном токсическом гепатите [148].

 

Установлено, что при острых инфекционных заболеваниях уровень селена в сыворотке крови снижен. При этом отмечено, что максимальное снижение уровня селена отмечается у больных в тяжёлом клиническом состоянии [81, 149]. Показано, что одновременное обогащение рациона животных селенсодержащими дрожжами и витамином Е оказало стимулирующий эффект на В-систему иммунитета, выражающийся в увеличении количества антителобразующих клеток, и на митогенную активность Т-лимфоцитов. Иммуномодулирующий эффект соединений селена относят за счёт функции глутатионпероксидаз, которые обеспечивают восстановление гидроперекисей и других продуктов свободнорадикальных реакций и регулируют выход липоксигеназных и циклооксигеназных метаболитов арахидоновой кислоты [150, 151, 152].

 

Селен оказывает влияние на репродуктивную функцию. У всех изученных видов животных дефицит селена вызывает нарушение воспроизводительной функции. При дефиците селена самки крыс приносят всего 1-2 нежизнеспособных детёныша. Из всех органов яички содержат наибольшее количество селена. У сельскохозяйственных животных при применении добавок селенита натрия увеличивается рождаемость, улучшается выживаемость молодняка, снижается частота бесплодия. При дефиците селена течка, овуляция, оплодотворение и раннее развитие плода у овец протекают нормально, но на 3-4 неделе суягности эмбрионы погибают [153, 154, 155, 156].

 

Установлено, что половые гормоны, СТГ и эритропоэтин влияют на распределение  селена в элементах крови. Процесс  перераспределения селена под действием  половых гормонов сопровождается изменениями иммунологических показателей крови [81, 156, 157, 158].

 

У селена описано радиопротекторное  действие. Снижение уровня селена в  сыворотке крови является характерной  реакцией организма на облучение. Дополнительное введение неорганических соединений селена, в частности селенита натрия, с водой животным, подвергнутым облучению, приводило к увеличению средней продолжительности жизни и в значительной степени уменьшало частоту возникновения радиационно-индуцированных опухолей по сравнению с таковой у облучённых животных, не получавших селен [129, 130, 131, 132].

 

Препарат «Селена», получаемый из дрожжей и содержащий селен 100 мкг/таб. используется в качестве радиозащитного средства. Он обладает способностью уменьшать  стимулирующее действие CCl4 на перекисное окисление липидов, снижает достоверно перекисное окисление липидов в 1,5 раза, одновременно повышает уровень активности супероксиддисмутазы в 3 раза, статистически достоверно не изменяет уровень активности каталазы, повышает уровень селена в печени [159].

 

Роль селена при онкологических заболеваниях значительна. Противоопухолевая  активность соединений селена пропорциональна  их каталитической активности. Установлено, что в ряду различных соединении селена наибольшая активность наблюдается у селенотрисульфида глутатиона. Это соединение было запатентовано в качестве канцеростатического препарата в связи с его высокой цитотоксической активностью по отношению к клеткам карциномы лёгких, аденокарциномы ободочной кишки, меланомы, аденокарциномы молочной железы, глиомы, медуллобластомы, опухольтрансформированных фибробластов и кератиноцитов [160]. Вторым по активности соединением является селенит. Значительное количество работ посвящено изучению антимутагенности селенита натрия [161, 162]. Было сделано предположение, что высокие уровни селена в рационе животных могут стимулировать репарацию повреждённой ДНК, вызываемую канцерогеном [163, 164, 165].