Патологическая физиология печени

Основным желчным пигментом, находящимся в норме в крови, является непрямой (свободный) билирубин. Он образуется из биливердина, который, в свою очередь, представляет собой  продукт окислительно-восстановительной трансформации гемоглобина эритроцитов. Превращение гемоглобина в желчный пигмент происходит, главным образом, в ретикулоэндотелиальной системе (РЭС; в последнее время ее принято именовать системой мононуклеарных фагоцитов) печени и, частично, - в клетках РЭС костного мозга, селезенки и других органов. Следовательно, содержание непрямого билирубина зависит от интенсивности гемолиза эритроцитов. В течение суток у человека разрушается около 1% циркулирующих эритроцитов, что дает около 8 г гемоглобина. Дополнительное количество билирубина образуется из гемоглобина распадающихся в костном мозге эритробластов, ретикулоцитов, а также из белков, содержащих гем (миоглобин, цитохромы и др.). Таким образом, в общей сложности за сутки образуется 100-250 мг непрямого билирубина. В норме в крови его концентрация не превышает 16 мкмолей/л. «Непрямым» билирубин называется по той причине, что, не растворимый в воде, он находится в плазме в комплексном соединении с транспортным белком (альбумином) и не дает прямой реакции с диазореактивом Эрлиха. Положительная реакция непрямого билирубина с этим реактивом возможна только после осаждения транспортного белка спиртом. Соединенный с белком, непрямой билирубин не фильтруется в клубочках и отсутствует в моче.

Клетки печени захватывают непрямой билирубин из крови и превращают его в прямой (связанный) билирубин посредством соединения первого с двумя молекулами глюкуроновой кислоты. Поскольку такой связанный с глюкуроновой кислотой билирубин не соединен с белком, то он дает прямую реакцию с диазореактивом Эрлиха. «Глюкуронизация» билирубина повышает растворимость его в воде, снижает токсичность и способствует его селективной экскреции в желчные капилляры. Однако незначительное количество прямого билирубина может транспортироваться обратно в кровеносные капилляры, поэтому в норме в крови обнаруживается небольшое количество прямого билирубина (до 5,0 мкмоль/л).

Выделяясь в составе  желчи, прямой билирубин в желчевыводящих путях и верхних отделах тонкого  кишечника под влиянием кишечной микрофлоры превращается в уробилиноген, а в толстом кишечнике - в стеркобилиноген. Уробилиноген, всасываясь в тонкой кишке, попадает в кровь системы воротной вены и далее в печень, где захватывается печеночными клетками и подвергается в них энергозависимому ферментативному разрушению. В норме в моче уробилиногена нет. Часть стеркобилиногена, всасываясь в нижнем отделе толстой кишки, поступает в геморроидальные вены и далее по порто-кавальным анастомозам попадает в систему нижней полой вены. Стеркобилиноген легко проходит почечный фильтр и выводится с мочой, где, окисляясь на воздухе, превращается в стеркобилин, придавая ей соломенно-желтый цвет. Оставшаяся после всасывания в кишечнике часть стеркобилиногена выделяется с калом, где он также окисляется до стеркобилина.

Нарушение синтеза составных  частей желчи в печени, желчевыделения, а также расстройства обмена желчных  пигментов проявляется в виде желтух.

                                  Можно выделить три типа желтух:

желтуху гемолитическую (надпеченочную),

желтуху паренхиматозную (печёночную)

желтуху механическую (подпечёночную).

           Надпеченочная (гемолитическая) желтуха.

Причина развития надпеченочной  желтухи заключается в усиленном  разрушении (гемолизе) эритроцитов или их незрелых предшественников. Следствием этого является избыточное образование из гемоглобина непрямого билирубина, превышающее способность нормальных печеночных клеток к его захвату и трансформации в прямой билирубин. В результате наблюдается, с одной стороны, увеличение в крови содержания непрямого билирубина, а, с другой, - признаки гемолитической анемии. Следует также иметь в виду, что в условиях анемии (следовательно и гемической гипоксии) происходит частичное ограничение активности ферментов гепатоцитов, участвующих в глюкуронизации непрямого билирубина и превращении его в прямой, что в конечном итоге способствует развитию «непрямой» билирубинемии. Наряду с этим наблюдается повышение концентрации стеркобилиногена в кале и моче, поскольку в конечном итоге количество образующегося в печени и выделяющегося с желчью прямого билирубина все же возрастает. Поэтому моча и испражнения приобретают темный цвет. Увеличение содержания прямого билирубина в составе желчи приводит к избыточному образованию уробилиногена в тонком кишечнике, который, несмотря на поступление его в воротную вену и далее в печень, оказывается в общем кровотоке, а значит, и в моче. Такому «проскакиванию» уробилиногена через печеночный барьер способствуют два обстоятельства: во-первых, высокая концентрация пигмента в воротной вене и, во-вторых, обусловленное гипоксией снижение активности ферментов, разрушающих уробилиноген в печени. Если гемолитическая желтуха существует длительное время, избыточные количества непрямого билирубина начинают токсически действовать на печень, в результате чего гепатоциты значительно ослабляют способность трансформировать непрямой билирубин в прямой. В результате этого уробилиноген исчезает из мочи, а количество стеркобилина и в моче, и в испражнениях снижается, в результате чего и моча, и экскременты становятся не столь темными, как ранее.

                               Печеночная желтуха

Возникновение этой формы  желтухи обусловлено патологическими  процессами, поражающими непосредственно  печень. Выделяют печеночно-клеточную (паренхиматозную) и энзимопатическую разновидности печеночных желтух.

Печеночно-клеточная (паренхиматозная) желтуха развивается вследствие поражения гепатоцитов, сопровождающегося (в случае значительного их повреждения) нарушением всех функций печеночных клеток. При такой тотальной печеночной недостаточности неизбежно нарушается желчеобразовательная и желчесекреторная функция гепатоцитов. В зависимости от степени деструкции печеночных клеток и выраженности нарушения функции печени в целом различают 3 стадии паренхиматозной желтухи.

Первая стадия (преджелтушная) характеризуется ранними специфическими признаками поражения гепатоцитов, к которым относится:

                  - утрата способности печеночных клеток к ферментативному разрушению уробилиногена, поступающего по воротной вене, и развитие уробилиногенемии и уробилиногенурии;

                    - «утечка» через поврежденную клеточную мембрану в кровь печеночных трансаминаз (аспартат-, аланинаминот-рансферазы и др.);

                   - снижение количества стеркобилиногена в испражнениях, так как способность гепатоцитов к трансформации непрямого билирубина в прямой вследствие падения активности глюкуронилтрансферазы начинает уменьшаться.

Во второй стадии (желтушной) происходит нарастающее снижение интенсивности образования прямого билирубина из непрямого. Одновременно с этим поврежденные гепатоциты начинают выделять синтезируемую ими желчь не только в желчные, но и в кровеносные капилляры. Именно это обстоятельство обусловливает, несмотря на снижение (но не прекращение!) интенсивности синтеза прямого билирубина, появление последнего в крови и моче. Отмечается также появление в крови и желчных кислот (холемия). Развитию последней способствует также и сдавление желчных капилляров отечными гепатоцитами, что затрудняет нормальную эвакуацию из них желчи и создает условия для увеличения ее резорбции в кровеносные капилляры. Отмеченные нарушения сопровождаются параллельным уменьшением поступления желчи в кишечник и, следовательно, снижением содержания стеркобилиногена в крови и кале.

Третья стадия может иметь два исхода. При бурном прогрессировании процесса гепатоциты полностью утрачивают способность захватывать из крови и трансформировать непрямой билирубин в прямой. По этой причине уровень непрямого билирубина в крови начинает возрастать, а содержание прямого билирубина снижается. Поскольку последний в кишечник практически не поступает, из крови исчезает уробилиноген. В испражнениях и моче отсутствует стеркобилиноген. Процесс может закончиться развитием печеночной комы и смертью больного.

В том случае, если патологический процесс ослабевает и больной  начинает выздоравливать, все изменения  желчного обмена возвращаются к уровню первой стадии и постепенно сходят на нет.

Энзимопатическая форма паренхиматозной желтухи обусловлена нарушениями метаболизма билирубина в самих печеночных клетках в связи со снижением активности ферментов, ответственных за захват, транспорт, связывание с глюкуроновой кислотой и экскрецию билирубина из гепатоцитов. Такие нарушения относят к парциальной (частичной) печеночной недостаточности. По этиологии эти желтухи, в основном, наследственные, но могут также развиваться при длительном голодании, после введения рентгеноконтрастных, радионуклидных препаратов и других веществ, конкурирующих с билирубином за захват гепатоцитами. В зависимости от конкретного механизма нарушения выделяют следующие формы энзимопатических желтух.

Синдром Жильбера-Мейленграхта. В основе его патогенеза лежит  нарушение активного захвата  и транспорта непрямого билирубина из крови в гепатоциты, развивающееся чаще всего вследствие генетического дефекта синтеза соответствующих ферментов. При этом отмечается гипербилирубинемия за счет непрямого билирубина.

Синдром Криглера-Найяра развивается в результате дефицита глюкуронилтрансферазы - фермента, играющего ключевую роль в превращении непрямого билирубина в прямой. По этой причине в крови наблюдается возрастание концентрации непрямого билирубина.

Синдром Дабина-Джонсона возникает вследствие нарушения активности ферментов, участвующих в экскреции прямого билирубина через мембрану гепатоцита в желчные капилляры. Подобное нарушение приводит к тому, что прямой билирубин поступает не только в желчные капилляры, но и в кровь.

                  Подпеченочная (обтурационная) желтуха

Этот вид желтухи  развивается в тех случаях, когда  затрудняется выведение желчи из желчных капилляров, желчного пузыря или его протока в двенадцатиперстную кишку, что имеет место при  наличии камней или опухоли в  желчевыводящих путях, холециститах, дискинезиях желчевыводящих путей, опухолях головки поджелудочной железы.

Нарушение оттока желчи  сопровождается повышением давления в  желчных капиллярах, их перерастяжением, повышением проницаемости стенок и  диффузией компонентов желчи в кровеносные капилляры. В случаях полной обтурации желчевыводящих путей возможен разрыв желчных капилляров и выход желчи за пределы последних. При этом желчь, вступая в контакт с печеночной тканью, вызывает ее повреждение, проявляющееся в виде билиарного гепатита.

Для обтурационной желтухи  типичным является манифестация двух синдромов: холемии и ахолии.

Холемия представляет собой  комплекс нарушений, обусловленных  появлением в крови всех основных компонентов желчи - желчных кислот, билирубина и холестерина. Из желчных кислот следует выделить гликохолевую и таурохолевую, которым придается ведущее значение в развитии характерных для холемии клинических симптомов.

Одним из ранних признаков  холемии является окрашивание в  желтый цвет кожи, склер и слизистых  оболочек, вызванное увеличением в крови содержания прямого билирубина. Выделение последнего и желчных кислот с мочой придает ей «цвет пива» с ярко желтой пеной. Так как количество стеркобилина в испражнениях уменьшается, наблюдается обесцвечивание стула. Повышение в крови уровня холестерина приводит к его отложению под эпидермисом, в частности, век и появлению ксантом. Важным субъективным симптомом холемии является кожный зуд, вызываемый раздражением нервных окончаний желчными кислотами. Отмечаются также снижение артериального давления и брадикардия. Характерным для холемии симптомом является также появление под воздействием желчных кислот местных расширений мелких сосудов кожи (так называемых, «сосудистых звездочек»).

Артериальная гипотензия объясняется снижением адренореактивности сосудов и сердца и падением базального тонуса гладких мышц сосудистой стенки. Под влиянием желчных кислот повышается также тонус ядер блуждающего нерва, что через возрастание активности парасимпатических эфферентных влияний потенцирует гипотензию и брадикардию. Кроме того, желчные кислоты оказывают прямое тормозное влияние на синусный узел сердца. Одним из проявлений холемии на уровне центральной нервной системы является снижение активности тормозных нейронов коры головного мозга, что сопровождается повышенной раздражимостью и возбудимостью. При длительной холемии происходит угнетение нервных центров головного и спинного мозга, вследствие чего возникают депрессия, нарушение суточного ритма сна и бодрствования, быстрая утомляемость, снижение сухожильных рефлексов.

Ахолия - симптомокомплекс, развивающийся в результате непоступления  желчи в кишечник и нарушения  пищеварения (главным образом, нарушения  расщепления и всасывания жиров). Ахолический синдром проявляет  себя в виде: стеатореи - наличия жира в кале (при этом нередко с калом выделяется до 70% жира, содержащегося в пище); обесцвечивания кала из-за отсутствия стеркобилиногена; дисбактериоза, сочетающегося с усилением гниения и брожения в кишечнике и, как следствие, с метеоризмом; подавления кишечной перистальтики (запоры, иногда чередующиеся с поносами); гиповитаминоза К, нарушения биосинтеза прокоагулянтов; повышения проницаемости стенки прекапилляров и капилляров; геморрагического синдрома.

Определение понятия цирроз печени

Цирроз (от греч. cirrhosis - лимонно-желтый) — термин, введенный в 1819г. Лаэннеком и означающий разрастание соединительной ткани в паренхиматозном органе, сопровождающееся морфологической перестройкой, уплотнением и деформацией последнего.