Получение воды очищенной и воды для инъекций в промышленных условиях

Конфигурация закольцованной системы распределения должна обеспечивать постоянный ток воды по трубопроводу. Скорость потока должна быть не менее 1,5 м/с. Поток должен быть турбулентным. Компоненты системы и распределительные  линии должны быть снабжены дренажными приспособлениями - так, чтобы система  могла быть полностью осушена. В  системах распределения необходимо избегать образования застойных  зон и условий, сдерживающих скорость потока. Вода, выходящая из системы, не должна возвращаться обратно, поэтому  при проектировании должны быть приняты  меры для предотвращения обратного  потока в системе.

Система может работать в  режиме постоянной стерильности (закольцованная горячая система), или периодически проходить стерилизацию (во всех остальных  случаях). Периодичность стерилизации системы задается пользователем  после валидации. Участки соединения с клапанами отбора воды из системы  должны иметь отношение длина-диаметр  не более 6. В точках отбора воды из систем, работающих при высоких температурах, необходимо устанавливать теплообменники для охлаждения воды. Необходимо предусмотреть  возможность стерилизации участка  отбора воды из системы.

Системы распределения  воды очищенной

Системы распределения воды очищенной могут быть:

а) холодными тупиковыми - в случае незначительного времени  между производством и потреблением воды очищенной (не более 1 часа) и небольшом  количестве точек ее потребления (не более двух);

б) горячими закольцованными - при необходимости потребления  воды очищенной при высоких температурах или при большой протяженности  системы распределения (более 50 м).

в) холодными закольцованными - во всех остальных случаях.

Система распределения  воды для инъекций

Система распределения воды для инъекций должна быть горячая  закольцованная.

Монтаж систем распределения воды очищенной и  воды для инъекций

Техника этого процесса очень  важна, так как при этом может  быть нарушена механическая или санитарная целостность системы.

При установке клапанов необходимо обеспечить дренаж. При установке  труб должны быть предусмотрены достаточные  наклоны для дренажа.

Должны быть предусмотрены  меры для того, чтобы система распределения  нормально функционировала в  критических температурных условиях.

Сварка должна осуществляться по правилам, изложенным в ГОСТ 19521-74 «Сварка металлов. Классификация» и ASME секция IX «Квалификационная оценка сварки и пайки».

Сварные швы на нержавеющей  стали должны обеспечить надежные и  крепкие стыки, имеющие ровную поверхность. При сварке труб желательно использовать машины для автоматической сварки (orbital welding). При этом необходимо контролировать эндоскопом 10% сварных швов. При ручной сварке -100%.Необходимо вести документацию сварочных работ в соответствии с нормативными требованиями.

Для восстановления поверхности, затронутой при монтаже необходимо провести чистку и пассивацию. Это  делается для предотвращения появления  коррозии или источника микробного загрязнения.

В некоторых случаях могут  быть сочленены полимерные материалы. При этом также требуется ровная, однородная внутренняя поверхность. Не допускается использование герметиков из-за возможности химической реакции. Механические методы сочленения, такие  как фланцевые разъемы, требуют  особого внимания во избежание появления  зазоров, сдвигов, проколов и т.д. Следует  контролировать центровку соединяемых  деталей, размеры прокладок, непрерывность  изоляции. Не допускается использование  резьбовых соединений.

Санация систем распределения  воды очищенной и воды для инъекций

Санация системы проводится с целью поддержания условий, обеспечивающих сохранение свойств  воды в системе в пределах требований действующих нормативных документов. Санацию систем можно проводить  как тепловым, так и химическим способом. Для поддержания стерильных условий в системе можно также  использовать ультрафиолетовое облучение, с длиной волны 254 нм. Метод санации  выбирается после окончания валидационных  процедур.

Тепловой способ санации  системы подразумевает постоянную циркуляцию воды при высоких температурах или периодическое использование  пара. Тепловые методы предотвращают  развитие биопленки, но они неэффективны, если требуется убрать уже возникшую  биопленку.

В процессе тепловой стерилизации следует обеспечивать однородность температуры по всей системе.

К химическим методам относится  применение окисляющих агентов, например, галогенные соединения, перекись водорода, озон и др. Галогенные соединения являются эффективными дезинфицирующими средствами, но они достаточно трудно выводятся  из системы и недостаточно эффективны в случае уже возникшей биопленки. Соединения типа перекиси водорода, озона, окисляют бактерии, что приводит к их ликвидации. В процессе химической санации следует обеспечить однородность распределения используемого вещества по системе. После санации необходимо проконтролировать удаление используемого вещества из системы.

Облучение ультрафиолетом сдерживает развитие биопленок в системе  Тем не менее, ультрафиолет обладает только частичной эффективностью против микроорганизмов планктонного происхождения. Сам по себе ультрафиолет не уничтожает уже существующую биопленку. Тем  не менее, в сочетании с тепловой или химической технологией санации, он становится очень эффективным  и может продлить интервал между  различными процедурами санации  системы. Частота санации задается пользователем после валидации  и может варьироваться в зависимости  от результатов мониторинга системы.

10. Контроль систем  получения, хранения и распределения  воды очищенной и воды для  инъекций

Для того чтобы система  всегда оставалась в контролируемом состоянии, пользователю необходимо разработать  соответствующую программу. Данная программа должна включать:

¦ процедуры управления системой,

¦ программы мониторинга  важнейших качественных характеристик  и рабочего состояния системы,

¦ процедуры санации системы, а также процедуры профилактики узлов системы;

¦ контроль изменений в  механической системе и контроль рабочих условий.

Процедуры управления системой должны определять время и место проведения требуемых операций. Все процедуры должны быть документированы, детально должны определяться цели каждой операции, и ответственные за проведение той или иной операции.

Пользователю необходимо разработать инструкции по проведению каждой операции, а также вести  учет проводимых операций.

Программа мониторинга. Основные качественные характеристики и рабочие параметры должны быть отражены в соответствующих инструкциях. По ним необходимо вести наблюдение. Программа включает комбинацию поставленных по линии датчиков и фиксирующих приборов (например, датчиков удельной электрической проводимости), запись рабочих параметров (например, перепад давления до и после угольного фильтра) и лабораторные тесты (например, общие замеры количества микроорганизмов). В документацию также должны быть включены частота замеров, требования по оценке результатов тестов, необходимость в корректирующих операциях.

Санация и профилактический уход за системой. Пользователю необходимо установить периодичность процедур санации и документировать порядок их проведения. В рамках программы профилактики определяется, какие меры необходимо провести, частота данных работ, а также создается документация, необходимая по каждой работе.

Контроль изменений  в системе. Предполагаемые изменения в системе первоначально должны быть оценены с точки зрения их воздействия на всю систему. Должна быть подтверждена необходимость в повторной валидации системы после того, как произошли изменения. В связи с решением о модификации системы должны быть пересмотрены чертежи, документация и необходимые процедуры.

Контроль качества воды. В системе распределения воды очищенной непрерывному контролю подлежат скорость потока (для закольцованных систем), температура (для горячих систем) и удельная электрическая проводимость воды.

Вода из систем распределения  воды очищенной периодически проходит контроль на все параметры, согласно ФС 42-2619-97. Периодичность контроля устанавливается  при валидации. В системе распределения  воды для инъекций непрерывному контролю подлежат скорость потока, удельная электрическая  проводимость и температура воды. Кроме того, желателен контроль содержания органического углерода.

Вода из систем распределения  воды для инъекций периодически проходит контроль на все параметры, согласно ФС 42-2620-97. Периодичность контроля устанавливается  при валидации. Химические и биологические  показатели качества воды очищенной  и воды для инъекций приведены  в приложении 1. Сравнительная оценка требований отечественных и зарубежных фармакопейных статей к воде очищенной  и к воде для инъекций приведена  в приложении 2.

Пример инструкции по контролю воды для инъекций приводится в приложении 3. Информация о единицах измерения  удельной электрической проводимости и удельного электрического сопротивления  приводится в приложении 4.

Проведение контрольных  замеров. Системы получения, хранения и распределения воды очищенной и воды для инъекций должны проходить контроль с частотой, достаточной для того, чтобы существовала уверенность в постоянном соответствии воды требованиям действующих нормативных документов. Необходимо составить перечень точек разбора воды, подлежащих контролю, а также очередность контроля данных точек (см. приложение 3).

При составлении плана  замеров необходимо принимать во внимание характеристики проверяемой  воды. Например, системы воды для  инъекций из-за более жестких требований нуждаются в более частых и  более тщательных замерах. При замерах  особое внимание нужно уделять тому, чтобы проба была репрезентативной. Перед замером место отбора пробы  должно быть обработано так, чтобы исключить  возможность контаминации. Пробы  для микробиологического анализа  должны пройти немедленную проверку, или же должным образом храниться  до начала анализа.

С помощью замеров можно  оценить концентрацию свободных  микроорганизмов, присутствующих в  системе. Микроорганизмы в биопленках представляют постоянный источник загрязнения, их трудно замерить и дать количественную оценку. Поэтому, концентрация свободных  микроорганизмов используется как  индикатор уровня загрязнения системы  и является основой для создания системы уровней действия. Постоянное наличие повышенной концентрации свободных  микроорганизмов обычно является индикатором  развития биопленки. Контроль системы  и санация - это основной способ регулирования  образующейся биопленки.

Уровни тревоги  и действия. В большинстве современных микробиологических методик требуется как минимум 48 ч. для получения определенных результатов. К этому времени вода, из которой были взяты контрольные образцы, будет уже использована в ходе технологического процесса. В случае несоответствия необходимым требованиям потребовалось бы браковать продукт. Именно поэтому, необходимо определение количественных микробиологических показателей для уровней тревоги и действия при получении воды очищенной и воды для инъекций

Уровни тревоги и действия устанавливаются в зависимости  от технических характеристик используемого  оборудования после валидации.

Уровни тревоги и действия должны быть установлены таким образом, чтобы их превышение не могло сказываться  на качестве продукта.

Уровень действия по микробиологической чистоте должен быть установлен так, чтобы его значение было в 10 раз  меньше требования ФС 42 2619-97.

Например, в США при  использовании рекомендованных  методов приемлемыми уровнями действия, как правило, считают следующие: для воды очищенной - 100 КОЕ (колониеобразующих  единиц) на 1мл; для воды для инъекций - 10 КОЕ на 100мл.

Источники микробного загрязнения воды в системах приготовления, хранения и распределения воды очищенной  и воды для инъекций. Основное количество микроорганизмов поступает в систему с водопроводной водой из-за неполного удаления микроорганизмов в процессе очистки.

Узлы системы могут  стать основным источником микробного загрязнения. Микроорганизмы, присутствующие в исходной воде, могут адсорбироваться  в угольных пластах, деионизирующих смолах, мембранах фильтров, других поверхностях узлов системы и  провоцировать образование биопленки. Образование колоний далее по потоку воды может происходить, когда  микроорганизмы срываются с первоначального  места и переносятся на новые  места в системе водоподготовки. Микроорганизмы могут также прикрепляться  к взвешенным частицам, например мелким составляющим угольных пластов, и являться источником загрязнения узлов очистки  и распределительной системы.

Другим источником микробного загрязнения может стать распределительная  система. Микроорганизмы могут образовывать колонии на поверхностях труб, клапанов и в других местах. Здесь они  начинают размножаться, создавая биопленку, которая затем становится постоянным источником микробного и эндотоксинного загрязнения. Содержание эндотоксинов может быть сведено к минимальному значению при тщательном контроле появления  и размножения микроорганизмов  в системе, правильном проведении санации  системы, использовании фильтров - как  по линии тока воды, так и в  точке водоразбора.

11. Валидация системы

Как и все оборудование, и все процессы в производстве лекарственных средств, системы  и оборудование водоподготовки подлежат валидации.

Система, используемая для  приготовления, хранения и распределения  воды очищенной и воды для инъекций должна быть сконструирована таким

образом, чтобы предотвратить  микробное загрязнение и образование  пирогенов.

Валидационные процедуры  осуществляются службой главного инженера предприятия совместно с ОБТК.