Возникновение жизни на земле

ИДС с преимущественным нарушением клеточного звена иммунитета

Патология клеточного звена иммунитета проявляется на различных этапах созревания Т-лимфоцитов - от стволовой клетки до развития их специализи-рованных субпопуляций

При дефектах преимущественно клеточного звена иммунитета характер-ны частые инфекции дыхательных и мочевыводящих путей, упорные рас-стройства пищеварения, хронический генерализованный кандидоз кожи и слизистых оболочек полости рта, пищеварительного тракта. Кандидозное по-ражение может выявляться в первые месяцы жизни в виде стоматита, дерма-тита, реактивной гиперплазии аденоидной ткани миндалин, лимфатических узлов, отмечается высокая интенсивность кариеса, развиваются бронхоле-гочная патология, фурункулез, в слюне повышено содержание секреторных IgA. Cледует отметить, что CD8 Т-лимфоциты осуществляют иммунологиче-ский надзор за внутренней средой, обеспечивая, в частности, элиминацию клеток, подвергшихся онкогенной трансформации. В случае недостаточности Т-системы лимфоцитов возникает онкогенноопасная ситуация.

 Синдром Ди Джорджи возникает при гипо- и аплазии вилочковой же-лезы и паращитовидных желез. Заболевание обусловлено нарушением эм-бриональной дифференцировки эпителия в области 3-го и 4-го глоточных карманов. Число лимфоцитов в периферической крови значительно снижено. Синтез гуморальных антител не нарушен, но отмечается дефект в дифферен-цировке стволовых клеток в Т-лимфоциты. У детей с синдромом Ди Джорд-жи не отторгаются кожные трансплантаты, отсутствуют реакции ГЗТ. Забо-левание проявляется в периоде новорожденности (гипокальциемия, судороги, признаки кандидомикоза, инфекции дыхательных и мочевыводящих путей, упорные расстройства пищеварения).

Лимфоцитарная дисгенезия (синдром Незелофа) – количественная и качественная недостаточность Т-системы в результате атрофии тимуса и лимфатических узлов. Характеризуется отсутствием клеточных реакций им-мунологической защиты при нормальном содержании иммуноглобулинов в плазме крови. Проявляется в первые недели и месяцы жизни. Отмечаются за-держка развития ребенка, затяжной септический процесс с гнойно-воспалительными очагами во внутренних органах и коже. В периферической крови отмечается крайне низкое содержание лимфоцитов; резко угнетена ре-акция бласттрансформации лимфоцитов; слабо выражена реакция ГЗТ. Со-держание иммуноглобулинов всех классов в периферической крови – в пре-делах нормы. Дети чаще погибают в первые месяцы жизни от сепсиса.

ИДС с преимущественным повреждением В-системы

Гуморальные иммунодефициты относят к наиболее распространенным формам первичных ИДС.

Дети с врожденной ги-погаммаглобулинемией могут нормально развиваться до 2-3 лет, хотя у них чаще наблюдаются ранние проявления заболевания в первые месяцы или на первом году жизни. Тип наследования «классической формы» - рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой. Резко снижена резистентность к условно-патогенным бактериям, грибам. Часто возникают гнойно-вос-палительные заболевания слизистых оболочек, кожных покровов и паренхиматозных органов. Низкая сопротивляемость к бактериальным инфекциям не сочетается со снижением резистентности к вирусам. Некоторые вирусные инфекции (краснуха, корь, вирусный гепатит) у них протекают даже легче, чем у детей с сохраненной иммунологической резистентностью. Однако отмечена высокая чувствитель-ность больных к вирусу полиомиелита. Антигенная стимуляция не приводит к усилению синтеза антител. Показатели, характеризующие клеточный им-мунитет, не отличаются от таковых в норме. Отмечено уменьшение или от-сутствие лимфоцитов и плазмоцитов в костном мозге, последние не содер-жатся также в лимфатических узлах, селезенке.g1. Первичная агаммаглобулинемия - болезнь Брутона. Возникает при дефекте созревания предшественников В-клеток в В-лимфоциты. Болеют только мальчики. При агаммаглобулинемии общее содержание

 Общая вариабельная  гипогаммаглобулинемия (ОВГ). Это гетероген-ная группа ИДС, развитие которых связано с нарушением способности В-лимфоцитов трансформироваться в плазмоциты на фоне антигенной стиму-ляции. Количество циркулирующих в крови В-лимфоцитов не отличается от нормы, однако имеет место нарушение их дифференцировки. Для больных характерны гиперплазия лимфатических узлов, лимфоидного глоточного кольца, иногда – увеличение размеров селезенки. У детей с ОВГ не формиру-ется специфический иммунитет после вакцинации; у них обнаруживается склонность к развитию рецидивирующих воспалительных процессов инфек-ционной природы (синуситы, отиты, хронические пневмонии, фарингиты, тонзиллиты и др.). У взрослых больных ОВГ часто развиваются восходящий холангит и желчнокаменная болезнь, иногда артриты, атрофический гастрит. Общее количество иммуноглобулинов, особенно IgG, снижено.

Недостаточность местного иммунитета у больных ОВГ не коре-лирует с концентрацией плазматического уровня IgA и, вероятно, связана с наруше-ниями синтеза секреторных иммуноглобулинов. У многих больных отмечена склонность к аутоиммунным процессам. Установлено, что у больных ОВГ резко активированы естественные клетки-киллеры, причем их активность в 5 раз превышает нормальные значения.

Селективный дефицит иммуноглобулинов. Возможно развитие ИДС с селективным нарушением синтеза IgG, IgA. В основе их формирования могут лежать как блокада развития отдельных субпопуляций В-лимфоцитов, так и, что бывает чаще, повышение активности CD8 популяции лимфоцитов.

Дефицит субклассов IgG. ИДС развивается при дефиците каждого из подклассов, но при исследовании общего содержания IgG в крови редко об-наруживаются отклонения от нормальных значений, чаще оно в норме или повышено. Так как созревание клонов В-лимфоцитов, секретирующих IgG2 и IgG4, происходит не ранее 2-го года жизни, у детей раннего возраста имеется физиологический дефицит данных субклассов. Дефицит IgG2 обнаруживает-ся у 50% больных первичным ИДС, очень часто при общей вариабельной ги-поглобулинемии и, как правило, у детей старшего возраста проявляется хро-нической пневмонией и синдромом мальабсорбции. Селективный дефицит IgG1 может быть компенсирован за счет образования антител, относящихся к другим субклассам.

Изолированный дефицит IgA - одна из самых частых аномалий иммун-ной системы. Для него характерны низкое содержание IgA в сыворотке крови (менее 50 мг/л), отсутствие дефицита других классов иммуноглобулинов, нормальная способность организма к продукции антител, мало измененные показатели клеточного иммунитета. Так как IgA - основной иммуноглобулин системы местного иммунитета (секреторный IgA), обращают внимание на связь его дефицита с рецидивирующими и хроническими заболеваниями ды-хательных путей и ЛОР-органов. При отсутствии или низком содержании IgA в секретах создаются условия для развития аллергических и аутоиммун-ных заболеваний, предпосылки для развития дисбактериоза и воспалитель-ных заболеваний желудочно-кишечного тракта. С селективным дефицитом IgA может быть связано возникновение рецидивирующего герпетического стоматита, язвенного колита, регионального энтерита и др.

ИДС с поражением системы фагоцитоза

По механизму развития фагоцитарная недостаточность делится на три ос-новные формы:

• Лейкопеническая - развивается вследствие подавления процессов проли-ферации и созревания моноцитов (ионизирующее излучение, ряд токсинов, цитостатики и др.) либо в результате наследственной блокады деления и дифференцировки, например миелоидной стволовой клетки.
• Дисфункциональная - характеризуется расстройствами различных этапов процессов фагоцитоза и презентации антигена (подвижности фагоцитов, их адгезивных свойств, поглощения объекта фагоцитоза, переработки его и представления антигена лимфоцитам).
• Дисрегуляторная - развивается вследствие нарушения регуляции различ-ных этапов фагоцитарной реакции биологически активными веществами (нейромедиаторами, гормонами, простагландинами, биогенными аминами, пептидами и др.).

Комбинированные ИДС

Характеризуются нарушением дифференцировки стволовых клеток, бло-ком созревания Т- и В-лимфоцитов и их дефицитом. Комбинированные фор-мы иммунодефицита встречаются чаще, чем селективные. Как правило, они связаны с нарушением центральных органов иммунной системы. При комби-нированных ИДС ведущая роль принадлежит дефекту Т-клеток.

Cиндром ретикулярной дисгенезии - характеризуется уменьшением в костном мозге количества стволовых клеток. Характерна внутриутробная ги-бель плода, или дети гибнут вскоре после рождения.

 «Швейцарский»  тип иммунодефицита - характеризуется поражением Т- и В-систем и, следовательно, нарушением клеточных и гуморальных реак-ций иммунологической защиты. При аутосомно-рецессивных формах по крайней мере у 40% больных обнаруживается недостаточность аденозинде-заминазы, что ведет к нарушению метаболизма аденозина, блокаде синтеза гипоксантина и блокаде в результате этого созревания Т-клеток. У части де-тей на мембранах Т-лимфоцитов отсутствуют антигены МНС 1-го или 2-го класса. Содержание В-клеток может соответствовать норме или превышать ее, но эти клетки не способны секретировать иммуноглобулины в достаточ-ном количестве.

Заболевание проявляется в первые месяцы жизни и часто характеризуется злокачественным течением. Наблюдается задержка прибавки массы тела, уже в первые дни жизни у некоторых детей появляются кореподобные высыпа-ния на коже, что может быть связано с реакциями несовместимости по отно-шению к материнским лимфоцитам, поступающим через плаценту в крово-ток ребенка. Развиваются признаки кожного кандидоза, диарея, острая ин-терстициальная пневмония, приобретающая затяжной и рецидивирующий характер. Дети очень восприимчивы к вирусным инфекциям. В крови выяв-ляется значительная лимфопения, особенно низко содержание Т-лимфоцитов. Содержание иммуноглобулинов всех классов заметно снижено. Исключение составляют грудные дети с IgG, полученными от матери. Патог-номоничны изменения вилочковой железы, гипоплазия миндалин и лимфа-тических узлов. Возникает неспособность проявлять реакции гиперчувстви-тельности замедленного типа. Дети редко доживают до 2-летнего возраста.

Синдром атаксии-телеангиэктазии (синдром Луи-Бар) обусловлен дефектом созревания, снижением функции Т-лимфоцитов, уменьшением их числа в крови (особенно Т-хелперов), дефицитом иммуно-глобулинов (осо-бенно IgA, IgE, реже IgG). Синдром характеризуется сочетанием атаксии и других неврологических отклонений с телеангиэктатическими изменениями сосудов склер, лица. Поражение нервной системы проявляется симптомами выпадения функций мозжечка, подкорковых ганглиев, диэнцефальной облас-ти, пирамидной системы. В результате их поражений возникают нарушение походки, замедленность произвольных движений, гиперкинезы, вегетососу-дистая дистония. У многих отмечаются вялотекущие пневмонии, развивают-ся ателектазы, пневмосклероз и бронхоэктазы. При исследовании лимфати-ческой системы устанавливается гипоплазия вилочковой железы, лимфатиче-ских узлов, селезенки. У многих детей отмечается уменьшение содержания в крови лимфоцитов, снижена реакция бласттрансформации лимфоцитов, не определяется IgA.

Заболевание характеризуется аутосомнорецессивным типом насле-дования.Прогноз синдрома неблагоприятен. Около 50% летальных исходов обусловлено хроническим поражением бронхолегочной системы, около 20% - развитием злокачественных процессов, которые связывают с утратой функ-циональной активности тимусзависимых лимфоцитов, а в общем плане – с отсутствием цензорной функции вилочковой железы – функции иммуноло-гического надзора. Некоторые больные доживают до 40-50 лет.

 Синдром Вискотта-Олдрича характеризуется дефицитом перифери-ческих Т-лимфоцитов, нарушением их структуры и физико-химических свойств мембран, уменьшением клеточного иммунитета. Дефект, вероятно, связан с отсутствием на клеточной мембране лимфоцитов и тромбоцитов гликопротеида с относительной молекулярной массой 110 kD. При этом за-болевании выявляются снижение плотности микроворсинок на лимфоцитах, нарушение активации Т-лимфоцитов и не объясненная до сих пор нестабиль-ность экспрессии сиалогликопротеинов. Иммунологическая недостаточность обусловлена гипофункцией вилочковой железы. Часто обнаруживаются де-фицит IgM при нормальном содержании IgG и увеличение уровня IgA, IgE в крови. Характерно уменьшение продукции антител к антигенам-полисахаридам, но эти больные нормально реагируют на белковые антигены. Кроме того, имеют место врожденные дефекты тромбоцитов (нарушения ад-гезии, агрегации), тромбоцитопения. Болеют только мальчики. Заболевание проявляется в раннем возрасте, иногда в периоде новорожденности. Дети страдают частыми вирусными и бактериальными инфекциями. Характерны рецидивирующий гнойный отит, экзема, пиодермии, пневмония, колиты. Ге-моррагический синдром может быть ведущим.

Прогноз тяжелых форм неблагоприятен, дети погибают в возрасте до 10 лет. К летальному исходу приводят инфекции, геморрагии или злокачест-веннные новообразования лимфоретикулярной системы.

Недостаточность системы комплемента

Система комплемента представлена протеолитическими ферментами и ре-гуляторными белками. В крови имеются 20 комплементарных факторов, ак-тивация которых может осуществляться классическим или альтернативным путем. Активация комплемента обеспечивает защиту организма от любых чужеродных агентов; с активацией комплемента связаны и повреждающие эффекты при развитии аллергических и аутоиммунных реакций. При врож-денном и приобретенном расстройстве комплементарных факторов наруша-ются процессы фагоцитоза и происходит освобождение биологически актив-ных веществ.

При врожденном дефиците С1 невозможна активация системы компле-мента по классическому пути, поэтому, вследствие нарушения фаго-цитоза и лизиса микробов, наблюдаются повторные тяжелые гнойные процессы. При врожденном дефиците ингибитора С3б постоянно активируется комплемент С3, в результате чего содержание его в крови уменьшается. Хотя количество предшествующих комплементарных факторов (С1, С2, С4) не изменяется, однако из-за дефицита С3 нарушаются процессы фагоцитоза и лизиса бакте-рий, что проявляется повторными гнойными инфекциями.

При врожденном дефиците С5 склонность к инфекции также связана с на-рушением фагоцитоза и лизиса из-за невозможности образования соответст-вующих компонентов комплемента.

Содержание комплемента у детей на 30% ниже, чем у взрослых, что дела-ет понятным их склонность к инфекции и сепсису. Расстройства системы комплемента приобретенного характера проявляются в измене-нии количест-ва комплементарных факторов. При поражениях печени (цирроз, гепатит, хронический холецистит) нарушается синтез С1, С3, С6, С9. С другой сторо-ны, при аллергических, аутоиммунных заболеваниях комплементарные фак-торы уменьшаются в крови из-за связывания их иммунными комплексами.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

В зависимости от формы первичные иммунодефициты имеют самые разнообразные клинические симптомы и могут проявляться в виде нарушения нормальной физиологии многих органов и систем. Однако, как уже упоминалось, лидирующую роль в клинической картине первичных иммунодефицитов играют инфекции. В настоящее время, опираясь на длительные клинические наблюдения, сбор анамнеза и информацию о наиболее частых жалобах, можно охарактеризовать некоторые симптомы, позволяющие заподозрить наличие первичного иммунодефицита у ребёнка.

• Ранние симптомы:

•  вакцинальная инфекция.
• Позднее отпадение пуповины (более 2 нед).
• Задержка роста и развития, дефицит прибавки веса у детей до 1 года.
• «Отсутствие» лимфатических узлов и/или гипотрофия миндалин.
• Гемморрагический синдром у ребёнка первых месяцев жизни.
• Частый жидкий стул, кровавые поносы.
• Упорная молочница (у детей от 1 года).