Генетические заболевания

Введение.

  Генетика — это наука о наследственности. Она изучает передачу различных признаков от родителей детям с помощью специального материала, называемого генами и хромосомами. Генетика также занимается проблемами изменения индивида с течением времени вследствие крайне сложного взаимодействия генетического материала и условий окружающей среды.

  Генетические  нарушения — это любая физическая или умственная патология, которая может унаследоваться от родителей.

  Заболевания, обнаруживаемые при рождении, называются врожденными. Некоторые генетические нарушения не проявляются при рождении, заболевание развивается по мере роста человека, появляются его признаки и симптомы. Патология может оставаться нераспознанной вплоть до достижения человеком половой зрелости или даже до взрослого возраста.

  Генетическое  заболевание — это состояние, вызванное изменением в гене, то есть мутацией. Мутации, являющиеся причиной заболеваний, обычно мешают производству в организме определенного протеина (белка).

  Белки выполняют  несколько функций: они посылают и принимают сигналы к клеткам  или от них, разбивают крупные  молекулы на более мелкие, объединяют мелкие молекулы в более крупные, а также производят энергию для  всех клеточных процессов. Таким образом, белки играют наиважнейшую роль в сокращении мышц, пищеварении, обмене веществ, регулировании кровяного давления и температуры, зрения, слуха, а также мышления и чувств. 

  Генетические (наследственные) заболевания. 

  Примерно 10% болезней человека определяются патологическими генами либо генами, обусловливающими предрасположенность к определенным болезням. Следовательно, необходимо различать собственно генетические (наследственные) заболевания и заболевания с генетической предрасположенностью.

  Собственно  генетические заболевания практически на 100% зависят от генотипа. Известно несколько тысяч таких заболеваний. Обычно это моногенные заболевания, то есть связанные с дефектом одного генетического фактора. Проявление их подчиняется общим закономерностям реализации действия гена. Генетические заболевания можно разделить на геномные (изменяется число хромосом, например, при синдроме Дауна, или трисомии 21), хромосомные (изменяется структура хромосом, например, при синдроме «кошачьего крика»), и молекулярные (изменяется последовательность нуклеотидов ДНК – большинство заболеваний, например, при фенилкетонурии).

  Заболевания с наследственной предрасположенностью зависят и от генотипа, и от среды, например: гипертоническая (ишемическая) болезнь, сахарный диабет, ревматоидные заболевания, язвенные болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, многие онкологические заболевания, шизофрения и другие заболевания психики. Обычно это полигенные заболевания, обусловленные сочетанием нескольких генетических дефектов. Факторами, способствующими развитию этих заболеваний, являются неправильное питание, гиподинамия, различные вредные привычки. Иначе говоря, эти болезни имеют мультифакториальную природу.

  Рассмотрим  несколько примеров генетических (наследственных) болезней человека, связанных с нарушением обмена веществ. Различные нарушения обмена веществ обычно связаны с изменением активности ферментов или структуры клеточных мембран (а как следствие, часто связаны с изменением активности гормонов). Как правило, нарушения обмена веществ обусловлены изменениями в структуре гена – точковыми мутациями. Однако нужно иметь в виду, что сходные нарушения обмена веществ могут быть обусловлены как генетическими факторами, так и неблагоприятным воздействием среды.

  Алкаптонурия – неполное окисление одного из продуктов метаболизма (гомогентизиновой кислоты). Аутосомно-рецессивное заболевание. Проявляется в виде артритов конечностей и позвоночника. Сопутствующим признаком является «мышиный» запах мочи у больных людей. Это первое заболевание, для которого была доказана его молекулярно-генетическая природа (А. Гаррод, 1909). 

  Галактоземия – невозможность усваивать молочный сахар. Аутосомное полудоминантное заболевание. Связано с недостаточной активностью фермента, обеспечивающего превращение галактозы (молочного сахара) в глюкозу. У гетерозигот Аа активность указанного фермента составляет ~50% от нормы, а у гомозигот аа – не превышает 10% от нормы. При этом наблюдаются желтуха, диспепсические расстройства, поражение печени и селезенки, катаракты, а главное – умственная отсталость. Частота заболевания составляет 1:50 тыс. новорожденных; частота носителей – 1:100. Диета, не содержащая молочного сахара, предотвращает развитие указанных симптомов. Подобный способ лечения наследственных болезней можно рассматривать как генотерапию.

  Муковисцидоз (МВ), или кистозный фиброз поджелудочной железы относится к наиболее тяжелым наследственным заболеваниям. Характеризуется моногенным аутосомно-рецессивным типом наследования. В среднем 1 из 20 представителей белой расы является гетерозиготным носителем гена муковисцидоза. Частота среди новорожденных – 1 : 2.000; ежегодно в странах СНГ рождается 2…2,5 тысячи детей с этим тяжелым, часто ведущим к летальному исходу заболеванием. В последнее время продолжительность жизни этих больных увеличивается, и их удельный вес в популяциях возрастает. Дефект гена МВ обусловлен рядом мутаций, одна из которых является делецией трех нуклеотидов, что приводит к утрате одной из аминокислот в трансмембранном регуляторном белке МВ. МВ проявляется в кишечной форме (недостаточность поджелудочной железы), легочной и смешанной форме.

  Фенилкетонурия (ФКУ) – нарушение высшей нервной деятельности. Аутосомно-рецессивное заболевание. Обусловлено различными мутациями в гене, контролирующем метаболизм фенилаланина (одной из аминокислот). Фенилаланин превращается не в тирозин, а в фенилпировиноградную кислоту. В результате нарушается миелинизация мозга, что приводит к нарушениям в развитии нервной системы, к слабоумию, микроцефалии. Частота среди новорожденных – 1 : 10 тыс., частота носителей – 1 : 50. При своевременном выявлении этого заболевания и назначении диеты с пониженным содержанием фенилаланина симптомы ФКУ значительно смягчаются.

  Гиперхолестеринемия. Это мультифакториальное заболевание, связанное с нарушением обмена холестерина. Избыток холестерина откладывается на стенках сосудов в виде атеросклеротических бляшек, что приводит к развитию ишемической болезни.

  Холестерин  является компонентом клеточных  мембран, на его основе синтезируются  стероидные гормоны, холевые (желчные) кислоты; кроме того, холестерин входит в состав кожного сала. Это означает, что холестерин необходим нашему организму. В среднем около 1000 мг холестерина в сутки синтезируется у человека в клетках печени, а около 500 мг поступает с животной пищей. При избытке пищевого холестерина он поступает в клетки печени и подавляет синтез холестерина этими клетками. Но при нарушениях холестеринового обмена (например, при гиперхолестеринемии) холестерин, поступивший в организм с пищей, не поступает в клетки печени. Тогда в кровеносных сосудах накапливается и избыток пищевого холестерина, и холестерина, синтезированного в печени.

  Гемоглобинопатии – это нарушения структуры гемоглобина (гемоглобин – переносчик О₂, СО₂, К, Н; измененный гемоглобин не может нормально выполнять свои функции). Распространены в регионах, неблагополучных по малярии. Известны десятки молекулярно-генетических причин, ведущих к нарушению структуры гемоглобина: точковые мутации, делеции, нарушения процессинга мРНК. В странах Южной Европы широко распространены гемоглобинопатии под общим названием талассемия. Различают легкие и тяжелые формы этих заболеваний. Одной из форм гемоглобинопатий является серповидноклеточная анемия – аутосомное заболевание, которое в полной мере проявляется у гомозигот. 

  В состав молекулы гемоглобина взрослого  человека входят две a–цепи (a–цепь закодирована в 16-ой хромосоме) и две b–цепи (b–цепь закодирована в 11-ой хромосоме). В состав b–цепи входит 146 аминокислотных остатков, при этом в нормальной b–цепи шестым аминокислотным остатком является глутаминовая кислота. С участием нормальной b–цепи образуется нормальный гемоглобин – HbA. В нетранскрибируемой нити участка ДНК, кодирующего b–цепь,  глутаминовая кислота закодирована триплетом ГАА. Если же в результате мутации в ДНК произойдет замена триплета ГАА на триплет ГТА, то на месте глутаминовой кислоты в молекуле гемоглобина в соответствии с генетическим кодом появится валин. В итоге вместо гемоглобина HbA появится новый гемоглобин – HbS. Такая замена всего лишь одного нуклеотида и одной аминокислоты приводит к развитию тяжелого заболевания – серповидноклеточной анемии.

  На клеточном  уровне эта болезнь проявляется  в том, что эритроциты приобретают  форму серпа и теряют способность  к нормальному транспорту кислорода. Гомозиготы HbS/HbS умирают в раннем детстве. Зато гетерозиготы HbA/HbS характеризуются слабо измененными эритроцитами. При этом изменение формы эритроцитов значительно повышает устойчивость гетерозигот к малярии. Поэтому в тех регионах Земли, где свирепствует малярия (например, в Африке), отбор действовал в пользу гетерозигот. Таким образом, серповидноклеточная анемия – это пример относительности «полезности» и «вредности» мутаций.

  Сахарный  диабет. Болезнь связана с дефицитом гормона инсулина. Мультифакториальное заболевание. Часто наследуется рецессивно. Имеются данные и о полигенном наследовании. Генотерапия нередко сводится к ежедневному введению в организм дефицитного гормона. Обычно для этих целей используют гормональный препарат, получаемый из поджелудочной железы крупного рогатого скота. Однако при этом примерно у 5% больных возникают аллергические реакции, обусловленные антигенной несовместимостью гормона и клеток человека. Решение этой проблемы, фактически спасающее от неминуемой гибели эту часть больных диабетом, было найдено с помощью методов генной инженерии. Инсулиновый ген человека был введен в плазмиду и при определенных условиях активно функционировал в клетках кишечной палочки. Он вырабатывал гормон с антигенными характеристиками, полностью соответствующими человеческому гормону.

Значение  диагностики и  лечение от наследственных болезней.

  По мере развития медицины возможность выявления  наследственных заболеваний увеличивается. Этот фактор указывает на растущее значение медицинской генетики и  генетики человека. Меры, принятые при  раннем выявлении наследственных болезней, могут предотвратить их развитие. Диетологические меры позволяют  избежать патологических последствий, например при галактоземии, фенилкетонурии и других наследственных болезнях обмена.

  При диагностике  наследственных заболеваний рекомендуют  руководствоваться следующим:

1. Применять клинико-генеалогический метод, который позволяет обнаруживать «семейные» болезни.
2. Часто к наследственным относятся заболевания, повторяющиеся хронически и длительно не поддающиеся лечению, особенно в детском возрасте.
3. На возможную наследственную форму заболевания указывают редко встречающиеся специфические симптомы.
4. То же относится к патологическим изменениям многих органов и систем.

  Для многих наследственных заболеваний стала  возможна так называемая пренатальная (т. е. до рождения) диагностика. Это метод амниоцентеза, который заключается в получении с помощью шприца 10-15 мл амниотической жидкости, в которой находятся клетки плода. Так определяют соотношение метаболитов, отражающих нормальное или патологическое состояние плода. Культивируемые эмбриональные клетки используют для определения числа хромосом и выявления возможных хромосомных аномалий.

  Методы  лечения:

Первый  метод – диетотерапия: исключение или добавление определённых веществ в рацион. Примером могут служить диеты: при галактоземии, при фенилкетонурии, при гликогенозах и т. д.

Второй  метод – возмещение не синтезируемых в организме веществ, так называемая заместительная терапия. При сахарном диабете используют инсулин. Известны и другие примеры заместительной терапии: введение антигемофильного глобулина при гемофилии, гамма-глобулина при иммунодефицитных состояниях и др.

Третий  метод – удаление токсических продуктов обмена из организма. Характерным примером может служить выведение меди при гепатолентикулярной дегенерации с помощью пеницилламина, сульфида калия и других препаратов.

Четвёртый метод – медиеометозное воздействие, основная задача которого оказать влияние на механизмы синтеза ферментов. Например, назначение барбитуратов при болезни Криглера – Найара способствует индукции синтеза фермента глюкоронил-трансферазы. Витамин В6 активизирует фермент цистатионинсинтетазу и обладает лечебным действием при гомоцистинурии.

Пятый метод – исключение из употребления лекарств, как, например, барбитуратов при порфирии, сульфаниламидов при глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Шестой  метод – хирургическое лечение. Прежде всего это относится к новым методам пластической и восстановительной хирургии (врождённые пороки сердца и сосудов, расщепление губы и нёба, различные костные дефекты и деформации).

  Медико-генетичесое консультирование – это сложный процесс, требующий от консультанта всесторонней подготовки по генетике и по теории вероятности, так как он сталкивается с решением многих разнообразных генетических задач. Кроме того, консультант должен иметь опыт в области клинической медицины и хорошо знать наследственную патологию в связи  с необходимостью уточнять диагноз наследственного заболевания. Наконец, консультант должен быть высокогуманен и принципиален в отношении позиций различных категорий пациентов, так как в процессе консультирования возникает множество морально-этических проблем.