Антиагреганты

ГОУ ВПО «Астраханская Государственная Медицинская Академия»

Министерства здравоохранения Российской Федерации

 

 

 

Кафедра фармакологии

         Заведующая кафедрой -        доктор медицинских наук, профессор

Д.Ш. Дубина

 

 

 

 

 

 

РЕФЕРАТ

на тему:

«Антиагреганты»

 

 

 

 

 

 

 

 

Выполнила: студентка ФСД 103 гр.

Кушекова Б.А.

                                                                    

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Астрахань, 2014

Содержание

 

Введение 

1. Антиагрегант «номер один» - ацетилсалициловая  кислота (АСК).

2. АСК в сердечно–сосудистой профилактике

3. Другие антиагреганты: антуран, дипиридамол, простациклин.

4. Новые направления в фармакологии  антиагрегантных препаратов

Заключение

Литературв

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Введение

 

Антиагреганты (греч. anti- против + лат. aggregans, aggregantis присоединяющий) - лекарственные средства, угнетающие агрегацию тромбоцитов. В связи с отсутствием препаратов, избирательно блокирующих агрегацию тромбоцитов, в качестве антиагрегантов в медицинской практике используют лекарственные средства, у которых антиагрегационный эффект является сопутствующим. К их числу относятся ненаркотический анальгетик кислота ацетилсалициловая, противоподагрический препарат антуран, некоторые сосудорасширяющие и спазмолитические средства (например, дипиридамол, пентоксифиллин, ксантинола никотинат), а также кровезаменитель реополиглюкин.

   Механизмы действия антиагрегантов могут быть обусловлены способностью препаратов нарушать метаболизм арахидоновой кислоты, повышать внутриклеточный уровень циклического АМФ (цАМФ), изменять состояние цитоплазматической мембраны тромбоцитов и др.

Показаниями к применению антиагрегантов являются предтромботические состояния, тромбозы, нарушения микроциркуляции разной локализации. В частности, антиагреганты показаны при инфаркте миокарда, ишемическом инсульте, диабетической ангиопатии, атеросклеротической ретинопатии, тромбоэмболии легочных артерий и артерий конечностей, тромбофлебитах, для профилактики послеоперационных тромбозов Кроме того, антиагреганты используют при синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, причем снижение агрегационной способности тромбоцитов в общем кровотоке при этом синдроме не является противопоказанием к назначению препаратов данной группы. При угрозе кровотечений антиагреганты противопоказаны.

Действие антиагреганты могут усиливать многие препараты, угнетающие функции тромбоцитов, например индометацин, бутадион, ибупрофен и другие нестероидные противовоспалительные средства, блокаторы кальциевых каналов (верапамил, фенигидин и др.), ангиопротекторы (пармидин, этамзилат) и др. Это необходимо учитывать при комбинированном применении антиагрегантов и таких препаратов.

В обычной жизни наиболее употребимой и доступной из антиагрегантов является ацетилсалициловая кислота, которая в этих целях используется в малих дозах. Ацетилсалициловая кислота помимо антиагрегантного обладает противовоспаительным, жаропонижающим, антиангинальным действием. А если еще напомнить о таких ее удивительных свойствах при долговременном постоянном применении, как профилактика опухолевых заболеваний, в первую очередь, толстого кишечника, получается, ей цены нет. Не считая, однако, важного момента, что у отдельных лиц она может вызывать тяжелые побочные реакции до смертельных включительно. Поэтому антиагреганты, салициловая кислота в первую очередь, как всякое лекарственное средства, не могут самоназначаться, но только врачем, и с ним же контролироваться.

Антиагреганты классифицируют по точке приложения фармакодинамического эффекта на ингибиторы метаболизма арахидоновой кислоты, увеличивающие содержание цАМФ в тромбоцитах, блокаторы АДФ-рецепторов и антагонисты IIв/IIIа гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов.

 

1. Антиагрегант «номер  один» - ацетилсалициловая кислота (АСК).

 

Наверное, в фармакологии не существует более интересного, значимого с практической и научно–экспериментальной точки зрения и в то же время противоречивого лекарственного средства, чем ацетилсалициловая кислота (АСК). Это подтверждает более чем столетнее ее использование для лечения множества различных патологических состояний.

История создания, изучения и применения АСК напоминает приключенческий роман, полный неожиданных поворотов сюжета и невероятных коллизий. Первый опыт применения салицилатов относится еще ко временам Древнего мира. Источником их получения служила кора ивы белой, отвар которой использовался при жаре, головной и других болях, ревматизме, желтухе. Местно его применяли при бородавках, выпадении волос, перхоти, болях в суставах, а также закапывали в уши, промывали ими раны и т.д. Описание целительных свойств ивы есть в различных медицинских трактатах и в «Салернском кодексе здоровья» XIV в.

В 1828 г. из ивовой коры был выделен гликозид, названный салицином (Anri Lerua, Johann Buchner). Какого–либо значимого применения в медицине салицин тогда не нашел, так как плохо растворяется в воде, имеет горький вкус и слабый терапевтический эффект. Позже, в 1838 г., итальянец Рафаэль Пириа получил при окислении салицина салициловую кислоту, которая, несмотря на то, что обладала более выраженным жаропонижающим и обезболивающим действием, не стала широко применяться из–за значительного повреждающего желудок действия. В 60–х гг. XIX в. был синтезирован салицилат натрия, также не имевший особого коммерческого успеха.

Дальнейшая история уже начинает носить детективный характер. По официальной версии, в 1898 г. Феликс Хоффман впервые синтезировал АСК путем ацетилирования салициловой кислоты. Основным мотивом его работы якобы было то, что его отец страдал какой–то ревматической болезнью и не мог принимать салициловую кислоту из–за выраженного раздражающего эффекта и тошноты. В то же время, как свидетельствуют различные исследователи истории медицины, к созданию АСК было причастно довольно много людей, как ученых–исследователей, так и функционеров. Тем не менее 6 марта 1899 г. – день, когда ацетилсалициловая кислота была зарегистрирована как коммерческий препарат под названием «аспирин», – стало днем, который ознаменовал настоящий прорыв и может считаться также и днем рождения настоящей коммерческой фармакологии. Данный препарат явился первым по–настоящему синтетическим лекарственным средством с разработанным оптимальным промышленным синтезом. Удачное запоминаемое коммерческое название и вывод в безрецептурную группу в 1915 г. привели к повсеместному распространению его и последовавшему за этим научному поиску с созданием целой группы «нестероидных противовоспалительных препаратов» (НПВП).

В настоящее время АСК продается более чем под 400 торговыми наименованиями, существует как минимум в 15 лекарственных формах и, по приблизительным оценкам, входит в состав около полутора тысяч комбинированных препаратов во всем мире. АСК является также самым изученным и изучаемым препаратом из применяемых в настоящее время.

Со времени синтеза и начала эмпирического применения АСК и открытия механизма ее действия прошло почти 70 лет. За это время были созданы другие препараты группы НПВП, описаны их эффекты (противовоспалительный, анальгетический и жаропонижающий), образовавшие так называемую триаду.

 Приоритет в открытии механизма  действия АСК и других НПВП  принадлежит сэру Джону Вейну. Он является автором фундаментальных  исследований простациклина и тромбоксана, первым описал блокирующее действие АСК на синтез простагландинов.

Вейн начиная с конца 60–х годов XX века занимался экспериментальными исследованиями многих в настоящее время хорошо известных вазоактивных веществ, таких как простагландины, ангиотензин, гистамин, катехоламины, брадикинин. В 1971 г. он опубликовал работу, в которой писал, что АСК ингибирует фермент циклооксигеназу и предотвращает образование простагландинов и тромбоксана А2. Впоследствии он предположил, что, так как последний вызывает коагуляцию крови, можно использовать АСК для профилактики тромбообразования. Его совместные исследования с Сальвадором Монкадой легли в основу биохимии эйкозаноидов, позволили разработать циклооксигеназную концепцию действия НПВП .

В 1982 г. «за открытия, касающиеся простагландинов и сходных биологически активных веществ», Вейн разделил Нобелевскую премию по физиологии и медицине с Бергстремом и Самуэльсоном.

В настоящее время механизм действия НПВП представляется следующим образом: путем блокады фермента циклооксигеназы (ЦОГ) предотвращается образование простагландинов из арахидоновой кислоты клеточных мембран. Выделено две изоформы ЦОГ, 1–й ее тип назван конституционным и отвечает за образование простагландинов, определяющих вазодилатацию, нормальное функционирование слизистой ЖКТ, почечный кровоток и т.д. в норме, 2–й, индуцируемый, участвует в синтезе простагландинов при воспалении. Выделено 10 классов простагландинов, отвечающих в различных органах и тканях за большинство физиологических и патологических процессов и обозначаемых буквами от A до J. Собственные названия имеет простациклин и тромбоксан, являющиеся производным простагландина PgG2. Они образуются под действием сходных гистоспецифических ферментов. Особенностью тромбоксана является наличие оксан–оксетанового кольца. Тромбоксан имеет 2 формы – А2 (активную) и В2 (неактивную).

Было обнаружено, что тромбоксан А2 и простациклин имеют противоположное действие на тромбообразование и гладкую мускулатуру сосудов. Тромбоксан А2 стимулирует агрегацию тромбоцитов и образование тромба, в то время как простациклин является самым мощным ингибитором коагуляции крови из известных в настоящее время. Вейн и Монкада предположили, что эти вещества составляют физиологическую гомеостатическую систему коагуляции, уравновешивая действие друг друга.

АСК необратимо (в отличие от других НПВП) блокирует путем ацетилирования ЦОГ в тромбоцитах, предотвращая образование тромбоксана. Тромбоцит не имеет ядра и, следовательно, неспособен к синтезу ферментов, поэтому внутриклеточные запасы ЦОГ в течение его жизни (8–10 суток) не восполняются. Таким образом, даже однократное использование АСК приводит к потере тромбоцитами способности к агрегации в течение почти 10 дней. В отличие от тромбоксана простациклин образуется в ядерных клетках в основном в эндотелии сосудов и гладкомышечных клетках и способен к восстановлению.

АСК обладает дозозависимым действием. Так, например, экспериментальным путем определенная доза, при которой отсутствует эффект на простациклин, но имеется супрессия агрегации тромбоцитов, составила, по результатам исследования Thiessen J.J., 1983, 0,5 мг на 1 кг веса в день, что для «среднего» пациента равно примерно 30–50 мг/сут. Однако данное значение меньше минимальной дозы, определенной клиническим путем, примерно в два–три раза. По последним рекомендациям, антиагрегантная доза АСК составляет от 75 до 325 мг/сут.

 

2. АСК в сердечно–сосудистой профилактике

 

На данный момент АСК как эффективное и доступное антиагрегантное средство общепризнанна и, несмотря на появление других препаратов, остается наиболее часто и широко используемой для первичной и вторичной профилактики сердечно–сосудистых событий и смертности у пациентов с ишемической или цереброваскулярной болезнью, другими состояниями с риском тромботических осложнений.

Интересно, что несколько важных для кардиологии и медицины событий произошли практически независимо друг от друга. Открытие тромбоцитов и установление их роли в свертывании крови и образовании тромбоза, в том числе и внутрикоронарного, произошло в 50–е годы XX в. Затем гематологом Джоном О’Браеном (1963) эмпирически было предложено использовать АСК для профилактики тромбозов. Далее последовало открытие механизма действия АСК на тромбоциты с участием ЦОГ и тромбоксана А2 in vitro, как уже упоминалось, Джоном Вейном в 1971 г.

Позже события шли уже с использованием опыта и знаний, полученных в предыдущие годы. Всего десятилетие потребовалось для того, чтобы накопить клинические данные о защитном влиянии АСК при атеротромбозе, полученные у пациентов с инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией и хроническими формами ИБС. Знаменательным было исследование Physicians’ Health Study, результаты которого были опубликованы в 1989 г. В него было включено 22 тыс. врачей мужчин в возрасте 40–84 года. Результаты показали, что прием АСК в дозе 325 мг/сут. в среднем через 5 лет приводит к уменьшению риска развития инфаркта миокарда на 44% по сравнению с контрольной группой. С этого времени АСК стала активно включаться в различные схемы лечения и профилактики сердечно–сосудистой патологии.

Дальнейшее развитие доказательной медицины позволило получить достоверный клинический материал, на основании которого с учетом имеющихся экспериментальных данных были созданы современные национальные и международные рекомендации по применению АСК как антиагрегантного средства.

В 2002 г. Antithrombotic Trialists’ Collaboration опубликовало крупнейший мета–анализ рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности и безопасности применения АСК и других антиагрегантов у пациентов с высоким риском развития сердечно–сосудистых осложнений.

В мета–анализ были включены результаты 287 исследований, в которых принимали участие 212 тыс. пациентов с высоким риском развития осложнений, включая острый коронарный синдром с подъемом и без подъема сегмента ST на ЭКГ, хроническую стабильную стенокардию, ишемический инсульт, периферический атеросклероз, а также артериальную гипертонию, са­харный диабет и другие серьезные факторы риска развития сердечно–сосудистых заболеваний. Результаты данного мета–анализа свидетельствуют о том, что назначение АСК как антиагреганта этой категории больных позволяет снизить риск развития серьезных сердечно–сосудистых осложнений (нефатальный инфаркт миокарда, ИМ + нефатальный инсульт + смертность от сердечно–сосудистых заболеваний) на 22%.