Антиангинальные средства

 

 

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Антиангинальные средства—лекарственные средства, применяемые для купирования и предупреждения приступов стенокардии и лечения других проявлений коронарной недостаточности при ишемической болезни сердца, включая безболевую форму. Лечебный эффект этих средств обусловлен их противоишемическим, а не аналгезирующим действием.

При всех видах стенокардии возникает несоответствие между кровоснабжением миокарда и его потребностью в кислороде.

 

Классификация антиангинальных средств

Антиангинальные средства в соответствии с их преимущественным действием можно подразделить на следующие группы:

1. Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде и повышающие доставку кислорода:

а) органические нитраты (нитроглицерин, изосорбида мононитрат, изосорбида динитрат);

б) блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем, нифедипин, амлодипин);

в) разные средства (молсидомин, амиодарон).

2. Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде: β-адреноблокаторы (пропранолол, бисопролол, метопролол).
3. Средства, повышающие доставку кислорода к миокарду.

а) коронарорасширяющие средства миотропного действия (дипиридамол);

б) средства рефлекторного действия, устраняющие коронароспазм (валидол).

4. Кардиопротекторные средства, повышающие устойчивость кардиомиоцитов к ишемии (триметазидин).

Группы 1в, 3, 4 – вспомогательные средства.

 

1. Средства, понижающие  потребность миокарда в кислороде  и повышающие доставку кислорода

а) нитраты

Препараты нитроглицерина

Для применения в медицинской практике нитроглицерин выпускают в виде готовых лекарственных форм, среди которых есть препараты для купирования и для профилактики приступов стенокардии.

Для купирования приступов стенокардии применяют препараты, которые вводят сублингвально (обеспечивают быстрый эффект):

• капсулы с 1% масляным раствором нитроглицерина в дозе 0,0005 и 0,001 г;
• таблетки нитроглицерина по 0,0005 г;
• аэрозоль 1% 10 мл для сублингвального применения (1 доза — 0,0004 г нитроглицерина): Нитроспрей, Нитроминт, Нитролингвал-спрей и др.;

• 1% спиртовой раствор нитроглицерина (применяют по 1-2 капли на сахар).

При сублингвальном применении нитроглицерин быстро всасывается через слизистую оболочку ротовой полости, при этом его действие развивается через 1-2 мин. и продолжается около 30 мин. При этом пути введения нитроглицерин попадает в системный кровоток, минуя печень, и поэтому не подвергается метаболизму при первом прохождении через печень. Кроме того, выпускают лекарственные формы нитроглицерина в ампулах для внутривенного капельного введения

Для предупреждения приступов стенокардии используют таблетки пролонгированного действия (микрокапсулированные) для приема внутрь (Нитро-Мак, Нитрогранулонг, Нитронг, Сустак форте, Сустак мите и др.). После приема этих препаратов действие нитроглицерина начинается через 10-20 мин и продолжается порядка 6 ч. Поскольку при приеме внутрь нитроглицерин подвергается интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень, эти таблетки содержат более высокие дозы нитроглицерина, чем препараты для сублингвального введения (не менее 0,005 г). Применяют также трансдермальную терапевтическую систему - специальный пластырь (Нитродерм, Депонит и др.), который наклеивают на здоровый участок кожи на 10-12 ч (1 см2 пластыря выделяет в сутки 0,0005 г нитроглицерина). Нитроглицерин всасывается через кожу и начинает действовать в среднем через 30 мин.

Механизм антиангинального действия нитроглицерина определяется несколькими факторами. Нитроглицерин расширяет периферические сосуды (преимущественно вены). Расширяя вены, нитроглицерин уменьшает венозный возврат к сердцу (снижает преднагрузку на сердце) и конечно-диастолическое давление.

Расширяя артериальные сосуды, нитроглицерин уменьшает общее периферическое сопротивление и артериальное давление (снижает постнагрузку на сердце). Снижение пред- и постнагрузки на сердце приводит к уменьшению работы сердца и, следовательно, его потребности в кислороде (рис. 2).

Кроме того, нитроглицерин расширяет крупные коронарные сосуды, устраняет спазм сосудов и стимулирует коллатеральное кровообращение, перераспределяя коронарный кровоток в пользу ишемизированного участка (увеличивает доставку кислорода).

Сосудорасширяющее действие нитроглицерина связано с действием на гладкомышечные клетки сосудов оксида азота (NO), который высвобождается из молекулы нитроглицерина в процессе его метаболизма. Оксид азота идентичен эндотелиальному релаксирующему фактору, образующемуся из аминокислоты L-аргинина в неповрежденном эндотелии сосудов. NO активирует гуанилатциклазу (цитозольный фермент), способствуя накоплению цГМФ. Это приводит к снижению содержания кальция в цитозоле гладкомышечных клеток и расслаблению гладких мышц (рис. 1).

 

Рис. 1. Механизм сосудорасширяющего действия нитроглицерина

 

Рис. 2. Механизм антиангинального действия нитроглицерина

 

Кроме того, предполагается что нитраты стимулируют высвобождение эндотелиальными клетками простоциклина, который потенцирует сосудорасширяющее действие эндотелийзависимого расслабляющего фактора, а также тормозит агрегацию тромбоцитов и высвобождение из них прокоагулянтных факторов. Оказывая спазмолитическое действие на гладкие мышцы внутренних органов, нитроглицерин снижает тонус бронхов, желчевыводящих путей, кишечника, мочеточников.

Нитроглицерин рассматривается в настоящее время как препарат, применяемый для купирования и для профилактики приступов стенокардии.

Нитроглицерин также применяют (вводят внутривенно) при остром инфаркте миокарда и острой сердечной недостаточности.

Обладая липофильностью, нитроглицерин практически полностью всасывается через слизистые оболочки ротовой полости и при сублингвальном или буккальном введении быстро поступает в системный кровоток. При приеме внутрь нитроглицерин хорошо всасывается, но в значительной степени метаболизируется в печени («эффект первого прохождения» через печень), с белками плазмы крови нитроглицерин связывается на 60%; t1/2 составляет от 1 до 4 мин; выводится почками.

Побочные эффекты нитроглицерина — сильная головная боль, гипо-тензия, рефлекторная тахикардия, головокружение, возможны покраснение лица, ощущение жара. Редко – повышение внутриглазного давления. Высокие дозы могут вызвать метгемоглабинобразование.

При длительном непрерывном приеме нитроглицерина к нему развивается толерантность (привыкание), выражающаяся в уменьшении продолжительности и выраженности лечебного эффекта. Уменьшаются также побочные эффекты (в первую очередь головная боль). Полагают, что развитие толерантности связано с истощением тиоловых соединений, которые участвуют в метаболизме нитроглицерина с образованием NO. Кроме этого повышается высвобождение энжотелина-1 из эндотелиальных клеток, что сопровождается усилением вазоконстрикции. Для восстановления чувствительности необходим 10-12-часовой интервал на протяжении суток, свободный от приема нитроглицерина. При резком прекращении приема нитроглицерина возможно развитие синдрома отмены, который может проявляться приступами стенокардии.

Нитраты длительного действия:

– изосорбида динитрат (Нитросорбид, Изокет,; пролонгированные формы: Изокет ретард, Кардикет и др.);

– изосорбида мононитрат (Моночинкве, Оликард);

– пентаэритритил тетранитрат (Нитропентон, Эринит, Пенталонг и др.).

 

Изосорбида динитрат по строению и действию сходен с нитроглицерином. Изосорбида динитрат быстро всасывается при сублингвальном введении, действие развивается через 2-5 мин, при введении внутрь — через 15-40 мин. Биодоступность препарата составляет 60% при сублингвальном приеме и 20% - при приеме внутрь. Интенсивно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного метаболита изосорбида-5-мононитрата. t1/2 составляет в среднем 2-4 ч. Продолжительность действия изосорбида динитрата при приеме обычных таблеток внутрь – 4-6 ч, пролонгированных таблеток — 8-12 ч, при сублингвальном приеме - 1-2 ч и при приеме таблеток для разжевывания - от 15 мин до 2 ч. Выпускаются препараты изосорбида динитрата для внутривенного введения.

 Изосорбида мононитрат (изосорбида-5-мононитрат) является основным метаболитом изосорбида динитрата, обладает более высокой биодоступностью и имеет более продолжительный период полуэлиминации. Антиангинальный эффект после приема препарата внутрь продолжается до 12 ч и более.

Нитраты длительного действия применяются в основном для профилактики приступов стенокардии.

Побочные эффекты этих препаратов (головная боль, гипотензия, рефлекторная тахикардия, головокружение) выражены в меньшей степени, чем у нитроглицерина. При длительном применении возникает привыкание, которое может быть перекрестным. Нитраты противопоказаны при повышенной чувствительности к данной группе, гипотонии, кровоизлиянии в головной мозг, повышенном внутричерепном давлении, глаукоме, тяжелой анемии, аллергических реакциях.

Разные средства.

Молсидомин (Корватон, Сиднофарм) является производным сиднонимина и представляет собой пролекарство, которое превращается в процессе метаболизма в печени в 2 фармакологически активных метаболита, высвобождающих оксид азота. При этом не требуется SH-группы, что не приводит к развитию толерантности  и делает возможным длительный непрерывный прием препарата. Механизм антиангинального действия аналогичен таковому нитратов.

Молсидомин эффективен при всех формах стенокардии, в том числе, и в случае развития толерантности к нитратам, а также у больных стенокардией, осложненной сердечной недостаточностью. Применяется преимущественно для профилактики приступов стенокардии. Из побочных эффектов характерны головная боль, гипотензия, головокружение, которые выражены в меньшей степени, чем у нитратов.

Амиодарон (Кордарон) обладает антиаритмической и антиангинальной активностью. Антиангинальное действие амиодарона обусловлено частично его спазмолитическим (сосудорасширяющим) и антиадренергическим действием. Он оказывает тормозящее влияние на a и b-адренорецепторы сердечно-сосудистой системы, не вызывая полной их блокады, и слабо блокирует кальциевые каналы. Препарат уменьшает сопротивление коронарных сосудов сердца и увеличивает коронарный кровоток, урежает сердечные сокращения, снижает артериальное давление, уменьшает потребность миокарда в кислороде, способствует увеличению энергетических резервов миокарда (увеличивает содержание креатининсульфата, аденозина и гликогена). Из побочных эффектов возможны диспепсические расстройства, чрезмерная брадикардия, предсердно-желудочковый блок, обратимое отложение микрокристаллов препарата в роговице, фотодерматиты, дисфункция щитовидной железы.

 

б) Блокаторы кальциевых каналов

При лечении сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе при лечении стенокардии, используются блокаторы медленных потенциалозависимых кальциевых каналов L-типа, которые различаются не только по химической структуре, но и по местам связывания в каналах и по специфичности в отношении сердца и сосудов.

К блокаторам кальциевых каналов относятся:

1. блокаторы кальциевых каналов I класса (производные фенилалкиламина) – блокируют открытые кальциевые каналы сердца.

верапамил (изоптин, финоптин);

2. блокаторы кальциевых каналов  II класса (производные 1,4-дигидропиридина) – блокируют анактивированные кальциевые каналы гладкиъ мышц.

 а) препараты первого поколения:

нифедипин (адалат, коринфар);

б) препараты второго поколения:

амлодипин (норваск);

нитрендипин (унипрес);

фелодипин (плендил);

нимодипин;

нифедипин ретард (коринфар-ретард);

3. блокаторы кальциевых каналов  III класса (производные бензотиазепина) – блокируют каналы обеих локализаций.

дилтиазем (кардил)

 

По длительности действия антагонисты кальция можно разделить на четыре группы:

1. препараты короткого действия (до 6-8 ч), которые нужно принимать 3-4 раза в сутки: верапамил, дилтиазем, нифедипин;

2. средней продолжительности действия (8-18 ч), которые принимают 2 раза в сутки: фелодипин, никардипин, нисолдипин;

3. препараты длительного действия (24 ч): нитрендипин, ретардные формы  верапамила, дилтиазема, нифедипина  и фелодипина;

4.препараты сверхдлительного действия, эффект которых продолжается  более 24-36 ч: амлодипин.

 

Верапамил (Изоптин), замедляет восстановление активного состояния кальциевых каналов после предыдущей деполяризации. Он блокирует «медленные» кальциевые каналы кардиомиоцитов, уменьшает поступление ионов кальция в кардиомиоциты и снижает их концентрацию. В результате верапамил угнетает частоту сердечных сокращений и оказывает отрицательное инотропное действие, что приводит к уменьшению работы сердца и потребности миокарда в кислороде. Препарат расширяет артериальные сосуды (блокирует кальциевые каналы гладкомышечных клеток сосудов) и снижает постнагрузку, что также приводит к уменьшению потребности миокарда в кислороде. Кроме того, верапамил расширяет коронарные сосуды и увеличивает доставку кислорода к миокарду.

Действие верапамила после приема таблеток внутрь начинается через 1 ч, достигает максимума через 2 ч и продолжается 8-10 ч. Продолжительность действия препаратов (капсул и таблеток) с замедленным высвобождением верапамила — 24 ч. Более чем 90% принятой дозы верапамила всасывается из ЖКТ в кровь, но биодоступность составляет всего 20-35% за счет метаболизма при первом прохождении через печень. Применяют верапамил при вазоспастической стенокардии, стенокардии напряжения, а также при суправентрикулярных аритмиях. Побочные эффекты верапамила: выраженная брадикардия, AV блокада, артериальная гипотензия, появление симптомов сердечной недостаточности, диспептические явления, возможны головокружение, головная боль, аллергические реакции.