Антигистаминные препараты различных групп

Содержание

 

Введение

 Эндогенный гистамин, или 5(2-аминоэтил) имидазол играет одну из ключевых ролей в развитии аллергических реакций, прежде всего, при заболеваниях органов дыхания, в патогенезе и симптоматики многие  из которых они имеют первостепенное значение. Как известно гистамин образуется из аминокислоты гистидина в результате её декарбоксилирования, ферментом 1-гистидиндекарбоксилазой. Реакция эффектов гистамина опосредуется через его связывание со специфическими гистаминовыми рецепторами. В настоящее время известны Н₁, Н₂ и Н₃ их типы, причем последний из них является наименее изученным.

 Н₁-рецепторы обнаружены в тканях надпочечников, печени, мозга, гладкой мускулатуры дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы и др. Н₂-рецепторы присутствуют в тканях желудочно-кишечного тракта и сердечнососудистой системы. Н₃-рецепторы найдены в коре головного мозга и некоторых периферических тканях, включая гладкую мускулатуру бронхов. Установлено[1], что активизация Н₁-рецепторов приводит к гиперемии кожи, зуду, а при одновременной активизации Н₂-рецепторов – к ринорее.  Одновременная активация Н₁- и Н₂-рецепторов проявляется тахикардией, гипотензий, гиперемией лица и головной болью. Хотя роль Н₂-рецепторов в патогенезе аллергических заболеваний не вполне ясна, имеются сведения, согласно которым антагонисты Н₂-рецепторов могут быть эффективны при лечении хронической крапивницы и анафилаксии [2]. Активацию, недавно обнаруженного  Н₃-подтипа гистаминовых рецепторов связывают  с влиянием на нейрогенную передачу в вегетативной нервной системе и симпатических ганглиях дыхательных путей.

 Таким образом, учитывая разнообразие фармакологических свойств различных антигистаминных средств, большой (не менее 30% ) сегмент фармацевтического рынка становится ясным, что разработка и  синтез новых лекарственных препаратов, а также разработка современных методов контроля качества является  одной из наиболее актуальной задачей фармацевтической науки в наши дни. Представленная работа посвящена изучению свойств и получению антигистаминных препаратов I и II поколения.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Современные антигистаминные  препараты и их роль

в терапии различных заболеваний

                              (Литературный обзор)

 

 Первый антигистаминный препарат (тимоксидиэтиламин), за создание  которого один из его разработчиков D. Bovet в 1957 году получил Нобелевскую премию, появился на рынке еще в 1937 году[3]. Следует подчеркнуть, что под терминами «антигистаминные лекарственные средства», как правило, имеются в виду блокаторы Н1- рецепторов .  В классификации АТС ВОЗ  пересмотра 2004 года по химической принадлежности выделено шесть основных групп антигистаминных препаратов для системного применения [4].

1. Аминоалкиловые эфиры –

 Дифенгидрамин (Димедрол), Клемастин (Тавегил)

 

Общая структурная формула лекарственных средств этой группы

, где

 

           R1 – фенильный, пара-хлор (бром) фенильные радикалы;

R2 – фенильный, пиридильный радикалы;

R3 – водород или метильная группа;

2. Замещенные этилендиамины –

Мепирамин, Хлоропирамин (Супрастин).

Общая структурная формула лекарственных средств этой группы

где

 

R1 – фенильный (и его производные) или тиофеновый радикалы;

R2 – фенильный или пиридильный радикалы;

3.. Производные пиперазина  –

Меклозин(Бонин,Эмистоп),Оксатомид(Тинсет),Цетиризин (Зиртек,Зодак)

Общая структурная формула для препаратов этой группы –

где

R1- фенильный или пара-фторфенильный радикалы;

R2 – метильный или циннамильный радикалы;

Наиболее известным  и продаваемым препаратом этой группы является Цетиризизин (Зиртек, Зонтак), структурная формула которого выглядит так –

4. . Производные 10-алкилфенотиазина –

Алименазин (Терален), Прометазин (Пильфен, Пиполфен), Триэтилперазин (Торекан).

Общая структурная формула  для этих препаратов

 где

 

R1, R2, R3 – атом водорода, метильный, этильный, бутильный радикалы;

5. .Производные пиперидинилиденциклогептана (и его конденсированных систем) –

            Кетотифен (Задитен), Лоратадин (Кларитин,Эролин),      

          Общая структурная формула лекарственных препаратов этой    группы

          где R = -CH3, -COOH

 Особенности химической  структуры определяют фармакотерапевтические  свойства препаратов. Для большинства  производных этаноламина характерны  выраженный М-холинолитический и  седативный эффекты. Алкиламины являются одними из наиболее активных Н1 – рецепторов, при этом седативные свойства у них обычно выражены слабо. Большинство производных пиперазина также проявляет слабый седативный эффект (кроме гидроксизина). Холинолитические свойства фенотиазинов аналогичны производным этиленамина.  Производные пиперазина отличаются высокой селективностью по отношению к Н1-рецепторам при отсутствии или слабой выраженности холинолитических свойств и влияния на центральную нервную систему [5].

 Однако наиболее  важным с клинической точки зрения является разделение всех антигистаминных препаратов на три группы, с учетом не столько времени их синтеза и внедрения в клиническую практику, сколько наличия у них дополнительных свойств и фармакодинамических особенностей. Но наиболее важным является уменьшение побочных эффектов, повышение селективности действия, безопасность применения. В общих чертах отличия между ними можно охарактеризовать следующим образом

1. Антигистаминные препараты первой генерации

являются менее селективными и способны также взаимодействовать с различными серотонинергическими, дофаминергическими и холинергическими рецепторами, что приводит к множеству побочных эффектов.

 Основными побочными  эффектами указанных препаратов  являются сонливость или седация, слабость, снижение концентрации внимания, нарушения координации, повышенная возбудимость (особенно у детей), дискенизии, иногда даже психические нарушения. Блокада альфа-адренергическихрецепторов способна привести к суправентрикулярной аритмии, периферической вазодилятации и постулярной гипотензии, рефлекторной тахикардии и головокружению. Повышенный риск серьёзных побочных эффектов отмечается у больных, которые одновременно с антигистаминовыми принимают другие психотропные средства, например, ингибиторы моноаминооксидазы.

 Таким образом,  часто встречающиеся побочные реакции антигистаминных препаратов первого поколения и противопоказания к применению существенно ограничивают их использование в широкой клинической практике. Но необходимо отметить, что препараты этой группы составляют большинство из применяемых сегодня антигистаминных лекарственных средств, что связано с довольно низкой себестоимостью получения, а, следовательно, более низкой розничной ценой, некоторой консервативностью лечащих врачей, и самое главное, что препараты только этой генерации

доступны для парентерального  введения. Однако большое количество побочных эффектов, низкая селективность, невозможность применения для пролонгированного лечения послужило предпосылками к созданию новой генерации антигистаминных средств, лишенных многих из перечисленных недостатков.

3. Антигистаминные препараты II поколения

 Отличительными особенностями  антигистаминовых препаратов второго  поколения являются более высокая  селективность по отношению к  Н1-гистаминовым рецепторам и  ослабление способности проникать через гематоэнцефалический барьер. Эти свойства позволили резко снизить частоту побочных эффектов при использовании этой группы антигистаминовых препаратов при лечении аллергических заболеваний. Классическими представителями гистаминолитиков второго поколения являются терфенадин, астемизол и лоратадин. Большинство представителей этой группы препаратов быстро инактивируются системой цитохрома Р450 и на 96-99% разрушаются при первом прохождении через печень.

 Антигистаминовые  препараты второго поколения  имеют сходный профиль побочных эффектов. В основном их возникновение обусловлено тем обстоятельством, что при биотрансформации указанных препаратов возникают активные метаболиты, сохраняющие высокую активность , а также изменяется

 метаболизм других  лекарственных препаратов (если они используются одновременно с антигистаминными средствами второго поколения), которые также метаболизируются системой цитохрома Р450. В этих обстоятельствах возникает опасность передозировки любого из препаратов. Наибольшая опасность применения терфенадина и астемизола связана с тем , что эти препараты или их метаболиты могут вызвать аритмию.

3, Антигистаминовые препараты III поколения.

 Промежуточным препаратом между вторым и третьим поколениям стал Акривастин. Акривастин

является активным метаболитом трипролидина - антигистаминного препарата первого поколения. Акривастин имеет короткий период полужизни, в силу чего при его использовании необходим более частый прием. Препарат практически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Основным его побочным эффектом является влияние на проводимость в сердечной мышце, что может послужить причиной возникновения аритмии. Сонливость и снижение быстроты реакции при применении акривастина возникают редко.

 Препаратами третьего  поколения антигистаминных средств, в основном, являются активными метаболитами препаратов первого и второго поколений.

 Представителями этой  генерации являются цетиризин  – продукт биотрансформации гидроксизина (препарат первого поколения) и фексофенадин – активный метаболит терфенадина (препарата второго поколения), они обладают высокой антигистаминовой активностью, практически не проникают через гематоэнцефалический барьер и обладают сходным профилем побочных эффектов. Препараты  III поколения кроме значительной селективности в отношении периферических Н1-рецепторов, отсутствия седативного и кардиотоксического действия обладают дополнительными противоаллергическими эффектами: тормозят выделение медиаторов системного аллергического воспаления, включая цитокины и хемокины (триптаза, лейкотриен С 4, простагладин D2, интерлейкины 3,4 и8, фактор некроза опухолей и т.д.), [8].

  Следует отметить, что активность метаболитов может быть в 2-4 раза выше по сравнению с исходным соединением (для метаболитов акривастина, эбастина и лоратадина) или же такой же) для метаболитов астемизола и кетотифена), а период полувыведения и продолжительность лечебного действия некоторых метаболитов гораздо выше, чем у препарата-предшественника (терфенадин и фексофенадин, эбастин и каребастин). Поэтому применение антигистаминных препаратов III поколения более оправдано при проведении долговременной терапии аллергических заболеваний. Особенности фармакокинетики, хороший профиль безопасности и высокая клиническая эффективность делают препараты III поколения наиболее перспективными антигистаминными средствами в настоящее время. Однако все вышеуказанные преимущества не позволяют препаратам этой группы занять главенствующее положение на современном фармацевтическом рынке, что, по-видимому, связано с их довольно высокой себестоимостью отсутствием достаточных фактов безопасности их применения в клинике. Так, к настоящему времени на территории России разрешены к применению только два препарата этой группы – дезлоратадин  и фексофенадин.

 

 

 

Методы получения  и свойства

      антигистаминных лекарственных средств

(Практическая часть)

 

Глава 1. Методы получения и свойства антигистаминных лекарственных средств  I поколения

Одним из типичных представителей антигистаминных лекарственных средств I поколения является дифенгидрамин или Димедрол.

 Димедрол (Dimedrolum) – β- Диметиламиноэтилового эфира бензгидрола гидрохлорид

 

 Молекулярная формула: С₁₇Н₂₁NO х HCl

Структурная формула:

 

 Димедрол: Белый мелкокристаллический порошок, без запаха, горького вкуса; вызывает на языке чувство онемения. Гигроскопичен. Легко растворим в воде и спирте, мало растворим в хлороформе, не растворим в эфире и бензоле, Тпл. 166-170°С.

 

Существует множество внедренных и запатентованных способов получения  димедрола. Приведем методику получения этого соединения, разработанную в СССР и которая применяется на фармацевтических предприятиях в России Димедрол получают взаимодействием бензгидрола и β-диметиламиноэтилхлорида в спиртовом растворе алкоголята натрия или реакцией бензгидрола и гидрохлорида β-диметиламиноэтилхлорида в присутствии едкого натра с последующим превращением основания в гидрохлорид.

 Схема процесса получения  димедрола:

Методика получения димедрола  [7]

1. Получение β- Диметиламиноэтилового эфира бензгидрола.

1 кг (5,43 моль)бензгидрола, 875 г )21,87 моль) измельченного едкого  натра и 1,2 кг (8,41 моль) гидрохлорида  β- диметиламиноэтилхлорида смешивают при 70-90° С в течение 40-50 минут. Реакционную массу перемешивают при 80°С4 часа, охлаждают до 30-40° С, добавляют 1 л воды и 1 л бензола, перемешивают и бензольный слой отделяют от водного, который экстрагируют 150 мл бензола. Соединенные бензольные экстракты обрабатывают 15% соляной кислотой при температуре не выше 20°С (300 мл) и промывают водой до нейтральной реакции. Воднокислый слой подщелачивают при охлаждении (20°С) до рН 10,0-11,0 40% раствором едкого натра и экстрагируют 300 мл бензола. Экстракт сушат сульфатом натрия, бензол отгоняют, остаток перегоняют под вакуумом, Ткип.150-156° С (5мм). Получают 1,08 кг (78% в пересчете на бензгидрол) основания димедрола в виде светло-желтой маслянистой жидкости со специфическим запахом амина.

2. Получение гидрохлорида  β – Диметиламиноэтилового эфира бензгидрола – димедрола.

I вариант