Антигистаминные препараты различных групп

К 1,08 кг основания димедрола  при охлаждении и перемешивании  прибавляют 673 мл 30% раствора хлористого водорода в безводном спирте до нейтральной  реакции на лакмус. Затем прибавляют до полноты осаждения 1 л безводного эфира. Выделившийся димедрол отфильтровывают и промывают эфиром (*≈ 1 л). Получают 1,16 кг (88%)  димедрола. Тпл. -167-168°С.

II вариант

Раствор основания димедрола  в хлорбензоле (1:2) обрабатывают раствором  хлористого водорода в безводном  спирте. Процесс выделения димедрола контролируют потенциометрически.

 Для испытаний димедрола  используют физико-химические и  химические методы.

 ИК-спектр димедрола,  снятый в диске бромида калия  в области 4000-400 см-1, должен полностью  совпадать с рисунком спектров, прилагаемым к ФС, по положению и интенсивности полос.

 Для испытания подлинности  димедрола используют УФ-спектр 0,05% раствора в этаноле. Он имеет в области от 240 до 280 нм максимумы поглощения при 253, 258 и 264 нм и минимумы поглощения при 244, 255 и 263нм (во всех случаях допускаются отклонения ± 2 нм). Удельные показатели поглощения у них сравнительно небольшие (12-16), что не дает возможности выполнить прямое спектрофотометрическое определение с достаточной точностью.

 Являясь третичным  амином, димедрол дает положительные цветные реакции с реактивами Драгендорфа, Марки, Майера, Фреде, с пикриновой, фосфорновольфрамовой, кремневовольфрамовой кислотой. Под действием концентрированной серной кислоты димедрол образует оксониевую соль, окраска которой, из ярко-желтой постепенно переходит в коричневато-красную.

 

При добавлении воды окраска  исчезает. С концентрированной азотной  кислотой димедрол не образует. При добавлении смеси концентрированных серной и азотной кислот (1:9) появляется красное окрашивание, которое после прибавления по каплям (при перемешивании и охлаждении) воды переходит в коричневое, желтое, а затем в оранжевое. При последующем взбалтывании с хлороформом его слой приобретает фиолетовую окраску. С реактивом Фреде димедрол дает желтое, переходящее в при нагревании в красное окрашивание.

 При добавлении  к водному раствору димедрола  0,1 М раствора хлористоводородной кислоты, 3% раствора сульфата меди и 2% раствора тиоцианата аммония появляется коричневый осадок.

 При кипячении с  разведенной хлористоводородной кислотой происходит процесс гидролиза, обратный процессу синтеза с образованием бензгидрола. Для идентификации проверяют температуру плавления полученного бензгидрола. Она должна составлять 65-67°С. Уравнение реакции:

C₁₇H₂₂NOCl +H₂O = (C₆H₅)₃OH + (CH₃)₃N x HCl

 

 Для идентификации и проверки подлинности димедрола также могут быть использованы различные фталеиновые, сульфофталеиновые красители и азосоединения (метиловый красный, тимоловый синий, феноловый красный, тропеолины 0,00,000 и др.), образующие осадки и хлороформные экстракты различного цвета

 Димедрол дает положительную реакцию на хлориды с раствором нитрата серебра. Уравнение реакции:

C₁₇H₂₂NOCl + AgNO₃ = C₁₇ H₂₂ N₂O₄ + AgCl

 Разработана унифицированная  методика качественного и количественного  определения димедрола методом газожидкостной хроматографии. Качественную оценку производят по относительным объемам удерживания и индексам удерживания Ковача. Определение может быть выполнено в присутствии продуктов деструкции и метаболитов в биологических жидкостях.

 Количественное определение  димедрола, подобно другим гидрохлоридам  органических оснований, выполняют методом неводного титрования. Титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты в среде безводной уксусной кислоты после добавления ацетата ртути(II)

( индикатор кристаллический фиолетовый) по [8]

Около 0,3 г препарата (точная навеска) растворяют в 10 мл безводной  уксусной кислоты, прибавляют 5 мл раствора ацетата ртути(II) и титруют 0,1 н. раствором хлорной кислоты до зеленовато-голубого окрашивания (индикатор кристаллический фиолетовый).

 Параллельно проводят  холостой опыт.

1 мл 0,1 н. раствора  хлорной кислоты соответствует  0,02918 г С₁₇Н₂₁NO x HCl , которого в препарате должно быть не менее 99,0%.

Схема реакции:

 

 

  

Количественное определение по этой реакции также можно выполнить методом потенциометрического титрования.

  Димедрол также можно определить экстрационно-титриметрическим методом с использованием в качестве титранта 0,01 М раствор лаурилсульфата натрия.

 Хранят димедрол в сухом, защищенном от света месте, при комнатной температуре. Следует учитывать, что димедрол постепенно слеживается.

      Формы выпуска: порошок; таблетки по 0,02. 0,03 и 0,05г; свечи по 0,005; 0,01; 0,015; и 0,02 г; палочки по 0,05г; ампулы и шприц-тюбики по 1 мл 1% раствора. Свечи с димедролом предназначены для применения в детской практике.

Глава II. Получение и свойства антигистаминных препаратов II поколения.

 

 Начало 80-х годов прошлого века было ознаменовано появлением антигистаминных средств нового поколения (терфенадин, астемизол, лоратадин), по антиаллергической активности сопоставимых с препаратами первой генерации, но при этом лишенных седативного эффекта.

 Рассмотрим свойства  этой группы препаратов на  примере лоратадина – одного из первых препаратов этой генерации, синтезированного и запатентованного F. Villani в 1981 г. [9]

 Лоратадин – этиловый  эфир 4-(хлор-5,6-дигидро)-11Р-бензо(циклогепта-1,2)-пиридин-11-илиден)-1-пиперидинкарбоновой  кислоты.

 Химическая формула – C₂₂H₂₃ClN₂O₂

 Структурная формула:

 Таким образом,  лоратадин является представителем  бензопиридингептадиеновым производным  пиперидина

Лоратадин : Белый или почти белый кристаллический порошок. Тпл. 131-135°С.

 Существует несколько  альтернативных способов получения лоратадина, защищенных 233 патентами. Все эти способы представляют собой сложные многостадийные (не менее 6 стадий) синтезы. Главным образом все методы синтеза отличаются лишь использованием новых катализаторов для реакции конденсации на заключительном этапе синтеза. В качестве примера приведем методику [10]:

 В  2-х литровую  колбу, снабженную термометром, обратным холодильником помещают, в атмосфере азота, 343 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждают до температуры 0- -5°С. Затем медленно при перемешивании (17 мин) добавляют  28,5 мл (0,225 моль) тетрахлорида титана, поддерживая температуру в заданном диапазоне. К полученной суспензии желтого цвета при перемешивании в течении 15 минут добавляют порциями 34,5 г (0,524 моль) цинковой пыли. После добавления цинковой пыли продолжают перемешивание в течение 20 минут до получения суспензии синего цвета. Затем добавляют 17 мл (0,21 моль) пиридина  , 30г (0,123 моль)  8-хлор-5,6-дигидробензо[5,6]циклогепта[1.2-b]пиридин-11 и 25,2 г(0,147 моль) этилового эфира4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты в безводном тетрагидрофуране. Полученную смесь темно-коричневого цвета перемешивают в течение 3 часов, позволяя температуре повыситься до комнатной. Затем температуру смеси повышают до 40 °С и перемешивают 17 часов. После отгонки тетрагидрофурана, полученную смолу черного цвета растворяют в 300 мл хлористого метилена и подкисляют  добавлением 97 мл раствора хлористого водорода (7,2 н.) в изопропаноле. Смесь перемешивают 10 мин и после разделения фаз, водную фазу экстрагируют 150 мл хлористого метилена. Объединенные органические вытяжки промывают 6 раз смесью воды (135 мл) и 7,5 мл  35% соляной кислоты. Затем органическую фазу подщелачивают до рН 7,5-8,0 добавлением 30% водного раствора аммиака. Смесь перемешивают  в течение 10 минут, затем оделяют органическую фазу, которую трижды промывают 250 мл воды. Затем органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя под вакуумом получают 47,47 г осадка, который обрабатывают 97 мл ацетонитрила, отфильтровывают осадок. Осадок перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая 18,8 г (40%0 чистого лоратадина с Тпл.=132-133°С.

  Подлинность лоратадина подтверждают по ИК-спектрам и методом тонкослойной хроматографии, сравнивая полученные результаты со спектрами стандартных образцов. Для идентификации лоратадина снимают УФ-спектр в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты в диапазоне 220-290 нм. Он должен совпадать с УФ-спектром стандартного образца (максимум поглощения при длине волны 246 нм).

 Количественное определение  лоратадина проводят методом  УФ-спектрометрии [11]:

 Испытуемый раствор.  Точную навеску порошка, эквивалентную  10 мг лоратадина растворяют в  50 мл 96% спирта-ректификата, встряхивают  в течение 5 мин., доводят тем  же растворителем до объема 100 мл, фильтруют, отбрасывая первые порции фильтрата. 5 мл фильтрата доводят 96% спиртом до объема 50 мл.

 Раствор сравнения. 10 мг стандартного образца лоратадина  растворяют в 50 мл 96% спирта-ректификата,  доводят тем же растворителем до объема 100 мл и фильтруют, отбрасывая первые порции фильтрата. 5мл фильтрата доводят 96%  спиртом-ректификатом до объема 50 мл.

 Оптическую плотность  испытуемого раствора и раствора  сравнения измеряют в максимуме  при длине волны 246 нм, используя  в качестве компенсационного раствора 96% спирт-ректификат.

 Содержание  C₂₂H₂₃ClN₂O₂ рассчитывают с учетом содержания C₂₂H₂₃ClN₂O₂   в стандартном образце. Содержание лоратадина должно быть не менее 90% и не более 110% от заявленного.

 Лоратадин хранят  при температуре от 2 до 25°С и относительной влажности 60-65%.(список Б)

 

 

 

Заключение

 Суммируя все вышесказанное   можно сделать следующие выводы:

1. Антигистаминные препараты I поколения имеют как недостатки, так и преимущества в терапии различных заболеваний. Основным преимуществом этой группы препаратов является быстрое всасывание, возможность применения для купирования острых аллергических реакций, связанное с возможностью парентерального введения. Не менее важным преимуществом является низкая себестоимость при промышленном производстве. Основным недостатком данной группы препаратов является наличие множества побочных эффектов - седативный эффект, нарушение координации, вялость, головокружение, снижение способности концентрировать внимание, а также наличие противопоказаний (бронхиальная астма, глаукома, сердечнососудистые заболевания).
2. Антигистаминные препараты II поколения имеют ряд преимуществ по сравнению с препаратами I поколения, так  в терапевтических дозах они не оказывают антагонистического действия по отношению к таким медиаторам, как  ацетилхолин, катехоламин,  дофамин, и вследствие этого не вызывают многих побочных эффектов.

Бесспорными преимуществами препаратов этой группы являются также: высокие специфичность и селективность, быстрое начало действия, достаточная продолжительность антигистаминного эффекта (до 24 часов), отсутствие тахфилаксии

 Основными недостатками  препаратов этой группы являются побочные эффекты, в частности появление аритмии при применении некоторых препаратов, что послужило поводом для создания и внедрения антигистаминных препаратов следующего поколения, на основе активных метаболитов препаратов предыдущих генераций.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

                      

Литература

1. Биохимия. Учебник, под ред. Е.С. Северина, 2-е изд., испр, М., ГЭОТАР-МЕД, 2004., 784 стр. (Серия «ХХI век»)
2. Горячкина Л.А. Современные антигистаминные препараты в лечении аллергических заболеваний. Российский медицинский журнал, Т.9,№21,2001г
3. Marone G. Milestones in the biology and pharmacology of H1-receptor antagonist/, Allergy, 2001. N52 (34 Supplement), P 7-13.
4. Anatomical Therapeutic Chemicals (ATC) classification index with defined Daily Doses (DDD`s)/ WHO collaboratiny Centre for Drugs Statistic Methodology, Oslo, Norway, January, 2004.
5. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2-х ч., Учебное пособие \ В.Г. Беликов – 4-е изд., перераб. и доп. – М., МЕДпресс-информ, 2007., 624 с.
6. Anthnes J., Richards C., West R/ Functional characteristic of desloratadine and other anhystamines in human Y1 receptors, Allergy, 2000, 55 (Supplement 63) ,p 279-285/
7. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты (справочник), М, «Медицина», 1971, 325 с.
8. Государственная Фармакопея СССР, Х издание, M., «Медицина», 1968, ст. 659
9. US Patent  N 4282233, 1981
10. US Patent N 6084100,2001
11. Временная Фармакопейная Статья  ВФС 42-3196-98