Аптечное изготовление лекарств

По характеру  и скорости воздействия на организм различают: мази местного (локального) действия; общего резорбтивного (за счет активного всасывания лекарственных веществ в кровь); рефлекторного действия (через нервные окончания и центральную нервную систему).

По типу дисперсионной  системы различают: Гомогенные мази: а) мази-сплавы; б) мази-растворы; в) Экстракционные мази; Суспензионные мази: а) двухфазные системы; б) трех- и многофазные системы; Эмульсионные мази: а) мази-эмульсии типа В/М; б) мази-эмульсии типа М/В; Комбинированные мази. К подгруппе гомогенных мазей относятся жирные мази, образованные оплавлением основы и лекарственных веществ, взаимно растворимых, мази, в которых лекарственные вещества растворимы в мазевой основе, и мази, в которых лекарственные вещества перешли в мазевую основу в результате их экстрагирования расплавленной основой. Мази этой подгруппы характеризуются отсутствием межфазной поверхности раздела между основой мази и лекарственными веществами. Однако полная гомогенность в этих системах не имеет места, так как сами, мазевые основы могут содержать микро- или ультрамикрокристаллические включения, т. е. быть структурированными системами.[3] В состав мазей-суспензий входят лекарственные вещества, нерастворимые в воде и жирах. В виде суспензий вводятся также лекарственные вещества, которые растворяются в воде, но растворы их едкие и могут вызвать раздражение кожи и некротические явления (резорцин, пирогаллол, цинка: сульфат, ртути дихлорид, сегнетова соль). В суспендированном состоянии в мази вводятся также вещества, требующие для своего растворения значительное количество воды (бура, борная кислота). Мази-суспензии могут содержать одно или несколько лекарственных веществ, причем каждое из них имеет свою межфазную границу раздела. По этому признаку мази-суспензии делятся на двух-, трех- и многофазные системы. Эмульсионные мази содержат лекарственные вещества, растворимые в воде или, реже, в спирте, глицерине и их смесях. Поскольку такие растворы не смешиваются с жировыми основами, получаемые мази представляют собой эмульсии, в которых дисперсионной средой обычно является мазевая основа. Дисперсной фазой, помимо водных и других растворов лекарственных веществ, может быть также металлическая ртуть (ртутно-металлические мази). Большинство мазей-эмульсий содержит эмульгаторы, в силу чего мази получаются достаточно высокодисперсными и устойчивыми.[2] Однако встречаются мази, которые устойчивы только благодаря высокой вязкости дисперсионной среды. В таких мазях дисперсная фаза состоит из крупных капелек.

Комбинированные мази представляют собой сочетания разных типов  дисперсных систем.

По типу основ различают: мази на гидрофобных основах; Мази на гидрофильных основах; Мази на эмульсионных (дифильных) основах.

 

2.3 Основы для мазей

 

Основы обеспечивают необходимую массу мази и таким  образом надлежащую концентрацию лекарственных  веществ, мягкую консистенцию, оказывают существенное влияние на стабильность мазей. Степень высвобождения лекарственных веществ из мазей, скорость и полнота их резорбции во многом зависят от природы и свойств основы. Например, мазь кислоты борной 2% на консистентной эмульсионной основе проявляют такую же терапевтическую активность, как аналогичная мазь 10% концентрации, приготовленная на вазелине. [1]Таким образом, мазь следует рассматривать как единое целое, а основу как активную часть мази. К основам предъявляются ряд требований представленных на схеме:

 

 

а) мягкая консистенция необходима для  удобства нанесения на кожу и слизистые  оболочки.

б) химическая инертность основ гарантирует отсутствие взаимодействия с лекарственными веществами, изменения под действием внешних факторов (воздух, свет, влага, температура) и, следовательно, обеспечивается стабильность мази.

в) отсутствие аллергических раздражителей  и сенсибилизирующего действия мазей  зависит от безвредных биологических  основ.

г) важно, чтобы основы не нарушали физиологических функций кожи. Наружный слой кожи обладает кислой реакцией, которая препятствует размножению микроорганизмов. Поэтому сохранение первоначального значения рН кожи имеет большое значение.

д) присутствие микроорганизмов  может быть причиной повторного инфицирования воспаленной кожи и слизистой, а также снижения активности лекарственных веществ.

е) большое значение имеет вопрос о легкости удаления остатков мази с белья, поверхности кожи, особенно с их волокнистых участков.

ж) свойства основы должен соответствовать цели назначения мазей.[4]

Основы для поверхностно действующих мазей не должны способствовать глубине всасыванию лекарственных  веществ. Основы для мазей резорбтивного  действия, наоборот, для обеспечения  всасывания лекарственных веществ  через слой кожи. Основы защитных мазей должны быстро высыхать и плотно прилегать к поверхности кожи. Известно несколько классификаций основ для мазей: по физическим свойствам, по химическому составу, источнику получения и т.д. Наиболее целесообразной является классификация по степени родства свойств лекарственных веществ и основ, по возможности растворения лекарственных веществ и основе. [3]В соответствии с этим принципом все мазевые основы делят на 3 группы: липофильные, гидрофильные, липофильно-гидрофильные основы.

Классификация основ  для мазей.

 

 

 

Липофильные основы - это разнородные в химическом отношении вещества, имеющие ярко выраженную гидрофобность. Сюда входят жиры и их производные, воски, углеводороды и силиконовые основы (жиры -гидрогенизированные продукты, получаемые при каталитическом гидрогенизировании масел растительных. При этом непредельные глицериды переходят в предельные, и жидкие масла меняют консистенцию на мягкую и твердую в зависимости от степени гидрогенизации. Гидрогенизированные жиры более устойчивы при хранении).

Гидрофильные основы - характерной особенностью является способность растворения в воде. Гидрофильные основы не оставляют жирных следов, лучше смываются с кожи и белья. Недостатком их является малая устойчивость к микробной контаминации. Сюда входят гели ВМ углеводов и белков, синтетических ВМС, неорганических веществ.

Липофильно-гидрофильные основы - в них можно легко вводить как водорастворимые, так и жирорастворимые вещества, водные растворы лекарственных веществ. В качестве обязательных компонентов сюда входит эмульгатор ПАВ (например: ланолин).  

2.4 Технология изготовления мазей

 

Мази изготавливают  в условиях, сводящих к минимуму микробную контаминацию. Стерильными  должны быть мази: глазные, вводимые в  полости, не содержащие микроорганизмов (среднее ухо, матка, мочевой пузырь), на поврежденную слизистую (раны, ожоги), назначаемые новорожденным; мази, содержащие антибиотики. А в препаратах для применения на слизистую носа, горла жизнеспособных микроорганизмов может быть не более 100 в г при отсутствии бактерий семейства Enterobacteriacaeae, Ps. aeruginosa, Staphylococcus aureus. Во всех других нестерильных мазях - не более 1000 жизнеспособных бактерий и 100 грибов (дрожжевых и плесневых) в 1 г при отсутствии тех же микроорганизмов (ГФ XII здания).

Перед началом изготовления оформляют этикетку, подбирают банку  или флакон с навинчивающейся  крышкой, с учетом физико-химических свойств ингредиентов, массы мази. Рационален отпуск мазей в металлических  или пластмассовых тубах, пластмассовых банках или флаконах. Взвешивают тару, массу отмечают в ППК.

При изготовлении мази возможна стадия подготовки основы. На этой стадии осуществляют: измельчение основы (например, парафин, воск, масло какао и др.); плавление основы (вазелин, ланолин безводный, воск, парафин и др.); изготовление гидрофильного геля (желатин, производные целлюлозы и др.). Перед измельчением компоненты основы выдерживают в холодильнике, при этом повышается их хрупкость и облегчается измельчение. Твердые основы и ПАВ сплавляют в фарфоровых чашках на водяной бане с учетом температуры плавления, начиная с более тугоплавких компонентов.[1]

 

Тип вещества	Способ введения в  мазь
ЛВ, растворимые в основе, обладающие гидрофобными свойствами (ментол, тимол, камфора, кислота бензойная, анестезин (в концентрации не более 2%)	растворяют в гидрофобной  основе или липофильных жидкостях (жирные и эфирные масла, винилин, масляные растворы гормонов и витаминов, скипидар, метилсалицилат и др.)
ЛВ, легко растворимые в воде (анальгин, гексаметилентетрамин, калия иодид, тиамина бромид, соли алкалоидов и азотистых оснований и др.)	растворяют в минимальном  количестве воды и смешивают с  основой
Протаргол, колларгол  и танин	всегда растворяют в  минимальном количестве воды, независимо от концентрации, для обеспечения терапевтического действия.
ЛВ, нерастворимые ни в основе, ни в воде (висмута нитрат основной, дерматол, ксероформ, оксиды цинка, магния, тальк, сера, метилурацил, преднизолон и др.)	растирают, используя  правило оптимального диспергирования, и в виде мельчайших порошков, тщательно смешивают с основой.
ЛВ, водорастворимые, но выписанные в больших количествах
В состав мазей по типу образования суспензии вводят антибиотики (во избежание их деструкции в водной среде).
Резорцин и цинка  сульфат, несмотря на их растворимость в воде, вводят в состав мазей (кроме глазных) по типу образования мази-суспензии для замедления резорбции, пролонгирования действия и снижения токсического, раздражающего действия на ткани.
Экстракты сухие и  густые	растворяют в равном количестве смеси, содержащей этанол, глицерин и воду в соотношении 1:3:6, затем смешивают с основой.

 

Зависимость способа  введения ЛВ в мазь от физико-химических свойств.

Если основа липофильного характера, то:

1)жирорастворимые (липофильные) вещества образуют мазь - раствор (гомогенную мазь);

2)гидрофильные вещества - мазь-эмульсию.

Если основа гидрофильного характера, то:

3)гидрофильные вещества  образуют мазь-раствор (гомогенную мазь);

4)липофильные жидкости - мазь эмульсию.[4]

Мази-суспензии образуются, если в составе мази на любой из основ

1)присутствуют вещества, нерастворимые ни в липофильных,  ни в гидрофильных жидкостях  или компонентах основы;

2)превышен предел растворимости  вещества в основе;

3)количество дополнительной  жидкости, необходимой для растворения лекарственных веществ, или превысит эмульгирующую способность основы, или приведет к значительному снижению вязкости, или даст отклонение в массе мази выше нормы допустимого отклонения, поэтому ее полностью не добавляют.

 

2.5 Контроль качества мазей

 

1. Органолептический  контроль. Правильно изготовленные  мази, пасты, кремы, гели, линименты  должны быть внешне однородными,  не расслаиваться, иметь соответствующую  консистенцию. Цвет, запах должны  соответствовать введенным в  состав мази веществам. Суспензионные линименты должны легко ресуспендироваться. Для проверки однородности используют методику, описанную в ГФ X. Берут четыре пробы мази по 0.02-0.03 г, помещают на два предметных стекла по две пробы, покрывают вторым предметным стеклом, плотно прижимают до образования пятен диаметром 2 см. При рассмотрении пятен невооруженным глазом на расстоянии 25-30 см в трех из четырех исследуемых пробах не должно обнаруживаться видимых частиц. В случае обнаружения повторное исследование проводят в восьми пробах. При этом допускается наличие видимой неоднородности не более,чем в двух пятнах.[2]

2. Письменный контроль. После изготовления мази заполняют лицевую сторону ППК. Последовательность записи ингредиентов должна отражать порядок их добавления в состав мази. В паспорте указывают количества взятых лекарственных и вспомогательных веществ (основы и веществ, взятых дополнительно), общую массу препарата и тары. Введение в состав мазей веществ в виде другой лекарственной формы запрещено для мазей, предназначенных для новорожденных детей.

3. Физический контроль. Проверяют общую массу и отклонение, которое не должно превышать норм, указанных в нормативных документах, таких как приказ № 305.

 

2.6 Основные направления совершенствования качества и технологии мазей

 

1) расширение ассортимента мазевых основ и их выбор в зависимости от применения мази и от возраста больного.

2) Повышенная физическая  устойчивости суспензионных и  эмульсионных мазей может быть  достигнуто добавлением загустителей, эмульгаторов и др. вспомогательных  веществ.

3) Химическая стабильность - применение антиоксидантов (бутилоксианизол,  α-токоферол и др.)[1]

4) Обеспечить наибольшую  стабильность - с помощью консервантов (кислота сорбиновая 0,2%, смесь 1:3 нипагина и нипазола, спирт бензиловый 0,9%).

5) Проблема упаковки - в связи с современными требованиями к уровню микробной контаминации в не стерильных лекарственных средствах. Создаются комбинированные (ламинированные) материалы, сочетаются лучшие свойства алюминиевой фольги, полимеров, бумаги. Создаются упаковки одноразового пользования. [3]